前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)值持续异常而初次前列腺穿刺活检阴性是泌尿外科临床上常见问题，应采用再次活检还是其他处理方法值得探讨。我们对我院2010年12月至2013年12月首次行经直肠超声(transrectal ultrasound, TRUS)引导下前列腺13点系统穿刺活检为阴性且PSA持续异常的204例患者进行了最长时间为42个月的随访，现报告如下。

随访病例入选标准：在我院行初次前列腺13点系统穿刺病理提示阴性，但TPSA持续＞4 ng/ml者。参照2011版中国泌尿外科疾病诊断治疗指南，我们选择前列腺重复穿刺的指征为：①首次穿刺病理发现非典型增生或高级别前列腺上皮内瘤(HGPIN)；②总PSA (TPSA)＞10 ng/ml；③TPSA 4-10 ng/ml，F/T PSA或PSA密度(PSAD)值异常，或直肠指诊(DRE)、影像学检查异常。

本组初确定随访对象206例，其中2例在随访过程中因非前列腺癌因素死亡。204例患者年龄43-88岁，平均71岁；前列腺体积23-258 ml，平均65.8 ml；TPSA 4.2-300 ng/ml, 平均27.69 ng/ml；游离PSA (FPSA) 0.21-25.6 ng/ml, 平均3.86 ng/ml；F/T PSA 0.03-0.96, 平均0.2；PSAD 0.05-1.41 ng/ml/ml，平均0.31。随访所有患者PSA变化及临床诊疗过程。

飞利浦彩色多普勒超声诊断仪，配以直肠超声端扫式探头，频率7.0 MHz，配以专用活检枪、Max-Core穿刺针。标本瓶内盛10%的甲醛溶液备用。方法采用增强化学发光免疫分析法。

患者取右侧卧位，屈膝抱腿。安装穿刺架，将超声探头送入肛门，观察前列腺声像图，定好穿刺线，位点采用5区13针分布位点，即在标准的系统6针(尖部，中部，底部各2针)基础上，前列腺的中间部位增加3针(中间底部，中间中部，中间尖部)，6针法的两外侧各增加2针(外侧中部，外侧底部)。每次穿刺取组织长度约15 mm，按顺序标号A-M，用10%甲醛固定后送病理。

应用SPSS 18.0软件处理数据。数值以x±s或中位数表示。采用独立样本t检验或Pearson卡方检验精确比较各组间数据，以P < 0.05为差异有统计学意义。

随访26-42个月，平均30个月。204例随访患者中，行二次重复穿刺者58例，阳性者12例，阳性率20.7%；行第三次穿刺28例，阳性者4例，阳性率14.3%。共58例86人次行前列腺重复穿刺活检，共确诊前列腺癌16例，整体重复穿刺阳性率为18.6%。

根据初次活检病理结果分组，良性前列腺增生症(BPH)伴慢性前列腺炎(CP)组与BPH组比较，各项指标均无显著差异(P＞0.05)；前列腺上皮内瘤(PIN)伴CP组与PIN组比较，PSA、PSAD两项指标及Pca确诊率有统计学差异(P＜0.05)(表 1)；CP组与非CP组各项指标无显著差异；PIN组与非PIN组PSA、前列腺体积(PV)两项指标及Pca确诊率有统计学差异(P＜0.05)(表 2)。

表 1(Table 1)

表 1 以初次活检病理分组患者各项指标及Pca确诊率 指标 BPH (n=84) BPH and CP (n=46) PIN (n=32) PIN and CP (n=42) 年龄(岁) 70.9±10.6 71.5±7.9 72.2±8.6 70.6±9.1 PSA (ng/ml) 13.1±6.0 15.3±9.3 16.2±10.4* 24.6±9.9* F/T (%) 21.3±20 18.4±10 15.7±9.7 14.5±7.0 PSAD (ng/ml/ml) 0.3±0.3 0.3±0.3 0.2±0.2* 0.5±0.4* 前列腺体积(ml) 71.1±17.0 71.8±26.5 56.5±26.5 55.7±17.4 阳性例数 4 2 4 10 阳性率(%) 2.4 4.4 12.5%* 19.0* *P＜0.05

表 1 以初次活检病理分组患者各项指标及Pca确诊率

表 2(Table 2)

表 2 以CP或PIN分组的各项指标及Pca确诊率 指标 CP (n=88) non-CP (n=116) PIN (n=74) non-PIN (n=130) 年龄(岁) 71.6±8.4 71.0±9.9 71.3±8.8 72.1±8.8 PSA (ng/ml) 18.8±6.5 15.7±9.3 21.1±10.8* 13.9±7.4* F/T (%) 19.5±15.8 19.9±16.9 15.0±8.2 20.3±17.2 PSAD (ng/ml/ml) 0.4±0.5 0.3±0.3 0.4±0.3 0.3±0.3 前列腺体积(ml) 56.9±21.5 68.0±24.0 56.1±21.4* 71.3±20.7* 阳性例数 12 8 14 6 阳性率(%) 13.6 6.9 18.9 4.6* *P＜0.05

表 2 以CP或PIN分组的各项指标及Pca确诊率

以最终是否确诊Pca分组比较，Pca组与非Pca组在三项影像诊断异常率、DRE异常率及TPSA、PSAD两项指标上有统计学差异(P＜0.05)(表 3)。

表 3(Table 3)

表 3 以是否确诊为Pca分组的各项指标 组别 n 年龄(岁) TRUS (+) CT (+) MRI (+) DRE (+) TPSA (ng/ml) F/T (%) PSAD (ng/ml/ml) 前列腺体积(ml) Pca 20 72.3±5.7 2* 4* 14* 3* 25.8±35.2* 14.1±8.5 0.7±0.8* 40.2±14.1 Non-Pca 184 71.9±5.5 2* 5* 22* 4* 14.2±7.3* 20.3±16.4 0.3±0.3* 63.4±19.8 *P＜0.05

表 3 以是否确诊为Pca分组的各项指标

以TPSA、F/T分层的Pca确诊率，具体详见表 4，95%的Pca患者集中于F/T＜0.25范围内。

表 4(Table 4)

表 4 以TPSA、F/T分层的Pca确诊率 F/T (%) TPSA (ng/ml) 4-10 10-30 30-50 50- ＜0.1 7.7% (2/26) 14.3% (1/7) 42.9% (3/7) 62.5% (5/8) 0.1-0.16 2.4% (1/42) 0 (0/7) 33.3% (1/3) 50% (2/4) 0.16-0.25 0 (0/40) 12.5% (1/8) 33.3% (1/3) 50% (2/4) ＞0.25 2.9% (1/34) 0 (0/8) 0 (0/3) 0 (0/0)

表 4 以TPSA、F/T分层的Pca确诊率

前列腺特异抗原是一种由前列腺腺泡及导管上皮分泌的蛋白，由于富含PSA的前列腺腺泡内容物与淋巴系统之间存在由内皮层、基底细胞层和基底膜构成的屏障，只有少量PSA进入血液。PSA≥10 ng/ml者，前列腺癌的发生率明显升高，但因为引起PSA升高的因素众多，诸如炎症(CP)、前列腺部位的操作(如穿刺、直肠指检、膀胱镜检查等)、BPH、PIN等可因基底膜等屏障的破坏，致外周血中PSA明显升高，故PSA作为筛查和早期诊断的肿瘤标志物，特异性并不理想，PSA升高而前列腺穿刺阴性仍然是一个难题。

前列腺炎病理表现为腺泡及间质大量炎细胞的浸润，炎症破坏了生理屏障而使血清PSA显著升高。近来研究发现，长期炎症的存在及细胞上皮损伤后再生是恶性转化的关键因素。炎性细胞和巨噬细胞释放出氮和活性氧，引起病毒或细菌感染，产生刺激性毒剂如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑吡啶^[1]，促进增生性炎性萎缩(proliferative inflammatory atrophy, PIA)的发生。萎缩的细胞可表现出干细胞的特征：具有遗传性的自由基损伤，增加突变的几率，最终导致肿瘤的形成和发展。此外，炎性组织持续暴露于活性氧，并受饮食、环境的影响，也可导致突变和染色体畸变率增加^[2]。Mahmud等^[3]报道，长期服用阿司匹林的患者得前列腺癌的几率大大降低，间接证实前列腺炎与前列腺癌的关系。Maclennan等^[4]进行了5年前瞻性研究，发现约有20%前列腺炎患者最后被诊断为前列腺癌，而未患前列腺炎的患者中仅有6%在5年内患前列腺癌。本研究PIN组中，伴CP组的PSA与PSAD显著高于非CP组(P＜0.05)，可能由于炎症刺激细胞不典型增生及增生性炎性萎缩，造成细胞异常，免疫力降低，更容易发生感染，形成不良的循环效应。同时，不论是BPH还是PIN患者，伴CP的重复穿刺阳性率都较高(表 2)，提示CP可能是Pca发病的重要危险因素。

前列腺上皮内瘤变是公认的癌前病变，有报道称85%的Pca组织中可发现PIN病变，首次活检为PIN的患者在重复穿刺中有35%-100%可被证实为腺癌。Merrimen等^[5]随访首次活检阴性患者105例，PIN 120例，8年后两组的前列腺癌发病率分别达到14.1%，20.8%。本研究中PIN组的前列腺体积小于非PIN组，TPSA值较高，均有显著差异(P＜0.05)，同时穿刺阳性率亦较高(表 2)，与文献一致，提示PIN的高度危险性。

目前普遍认为，活检阳性率与穿刺针数、PSA水平及前列腺体积有关^[6], 10针以上穿刺阳性率明显高于10针以下^[7]。为降低Pca的漏诊率同时减轻患者的痛苦及经济负担，我们选择系统13针分区穿刺方法(在6点法基础上增加左右叶外周带外侧各2点及中线3点)对616例PSA异常或直肠指检或影像学发现可疑的患者进行初次穿刺活检，确诊为Pca者190例，检出率为31%(表 5)。在随访中，对本组58例PSA持续异常的患者进行重复穿刺，二次穿刺阳性率为20.7%，三次穿刺阳性率为14.3%, 整体重复穿刺阳性率为18.6%。本组中4例行PKRP术后病理为Pca，16例重复穿刺结果为阳性，首次穿刺漏诊率约为3%。与经会阴途径穿刺法的相关研究比较，阳性率并无明显差异，这与Hassack^[8]等研究结果一致，经直肠途径的优势在于不需要麻醉且操作简便。故我们认为5区共13针的穿刺位置及针数合理且有效。针对首穿仍存在假阴性的情况，可在重复穿刺时采取饱和穿刺以进一步提高检出率。另外，在穿刺引导方法上，可采取超声造影或磁共振，减少穿刺针数及并发症，提高肿瘤的检出率^[9]。

表 5(Table 5)

表 5 系统13点穿刺法应用于初次活检的确诊率及漏诊率 结果 初次确诊率(97%) 初次漏诊率(3%) 全部(100%) 真阳性率 真阴性率 假阳性率 假阴性率 n 190 406 0 20 616 百分比(%) 31 66 0 3 100

表 5 系统13点穿刺法应用于初次活检的确诊率及漏诊率

本研究204例随访患者最终确诊Pca 20例，非Pca 184例，通过具体指标的比较(见表 3)，发现Pca组与非Pca组在TRUS、CT、MRI及DRE异常率上均有显著差异，提示影像学或体检发现异常的患者有必要进行重复穿刺。TPSA及PSAD两项指标也有统计学差异，而Pca组的F/T比值虽低于非Pca组，却不存在统计学差异，为了进一步分析F/T比值预测前列腺癌的临床意义，我们将TPSA与F/T值按照高低分别划分为四个区间，分析各区间Pca的确诊率(见表 4)，发现TPSA越高，F/T值越低，Pca阳性率越高。TPSA高于50 ng/ml且F/T小于0.1时，Pca阳性率最高，达到62.5%。同时研究发现95%的随访患者处于F/T＜0.25的范围，故我们认为当患者TPSA持续高于50 ng/ml或F/T＜0.25时，有行重复穿刺的必要性。值得指出的是，TPSA值处于诊断灰区(4-10 ng/ml)的患者，多数未行重复穿刺活检，可能存在漏诊的情况，且本研究随访时间较短，因而更准确的结果需要较长时间、较大样本的随访研究。

综上，对于首次穿刺诊断为阴性的患者，应谨慎排除引起PSA升高的非癌因素。对于初次活检为PIN同时伴有CP者，需进一步结合影像学表现及PSAD、F/T值决定是否行重复穿刺活检。系统13点穿刺法可应用于首次穿刺，检出率理想，漏诊率低。而对于PSA持续异常的患者，建议利用超声造影引导或行饱和的重复穿刺活检，以进一步降低穿刺的漏诊率。