血管性认知障碍(vascular cognitive impairment, VCI)是基于共同血管病因的一组认知障碍疾病的统称，包括非痴呆性血管性认知障碍(VCI without dementia, VCIND)和血管性痴呆(vascular dementia, VD)两种主要类型^[1]。高达64%的脑卒中患者存在某种程度的认知功能障碍，其中早期轻度认知功能障碍普遍认为是VCIND，如果不能及时防治，约1/3会明确发展为痴呆^[2]，严重影响着老年人的健康和生活质量。因此，VCIND的早期诊断与治疗，就成为临床研究的热点之一。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年来迅速发展的非侵入性脑刺激技术，它能够通过脉冲磁场产生诱发电位，从而改变皮质及皮质下神经元的兴奋性^[3]。其中，高频(>1 Hz)刺激产生兴奋作用，低频(≤1 Hz)刺激产生抑制作用^[4]。其临床作用机制普遍认为是通过调整皮质神经回路来产生兴奋或抑制效应^[5]。同时，TMS的生理效应具有持续性，能够使突触产生长时程增强或长时程抑制效应^[6]。近年来，国内外已有一些研究提示高频rTMS对改善VCIND患者的认知功能存在积极作用，但高频rTMS易诱发头痛、头晕等不良反应，且目前国内外尚未有足够证据证明低频rTMS对VCIND患者的整体治疗效果。因此，我们拟纳入国内外关于低频rTMS(LF-rTMS)治疗VCIND患者的相关研究，对低频rTMS能否改善VCIND患者的认知功能进行Meta分析，以期为低频rTMS干预VCIND提供可靠证据。

计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane library、CNKI、VIP、CBM和万方数据库。文献检索起止时间为从数据库建库至2017年8月。文种限中、英文。同时，追溯纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括repetitive transcranial magnetic stimulation、rTMS、cognitive disorder、cognitive impairment、without dementia等。中文检索词包括经颅磁刺激、重复经颅磁刺激、非痴呆性血管性认知障碍、轻度认知功能障碍、认知损害、TMS、rTMS、VCIND。以PubMed为例，其具体检索策略如下：

#1 repetitive transcranial magnetic stimulation OR rTMS

#2 cognitive disorder OR cognitive impairment OR without dementia

#3#1 AND #2

重复经颅磁刺激治疗非痴呆性血管性认知障碍的随机对照临床试验(RCT)。

纳入经临床诊断为VCIND的患者，其诊断标准包括国际轻度认知障碍工作组标准^[7]、中国防治认知功能障碍专家共识^[8]等。排除由继发性原因引起的认知功能损害患者。种族和国籍不限。

试验组vs对照组：低频rTMS+常规认知康复治疗vs假性刺激或空白对照+常规认知康复治疗。

见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 纳入研究的基本特征 纳入研究 n 年龄(岁) 频率 强度(%RMT) 部位 周期 测量指标* Kim BR 2010 低频：6 假刺激：6 68.3±7.4 66.8±17.2 1 Hz 80 左侧DLPFC* 5 d/周; 2周 ⑤⑥⑦⑩ 芦海涛 2015 低频：19 假刺激：22 47.3±11.8 42.5±12.3 1 Hz 100 右侧DLPFC 5 d/周; 4周 ②③④ 吴伟 2015 低频：18 对照组：15 1 Hz 80-120 健侧DLPFC 5 d/周; 5周 ①② 王莉 2016 低频：30 对照组：30 70.0±2.2 69.0±2.3 0.5 Hz 80 左侧DLPFC 5 d/周; 4周 ①②⑨ 全雪梅 2017 低频：20 假刺激：20 65.32±5.41 65.97±5.71 1 Hz 80 5 d/周 ①②⑨ 廖亮华 2017 低频：30 假刺激：30 60.2±6.5 60.5±6.6 0.5 Hz 80 左侧DLPFC 5 d/周 ②⑨⑩ *测量指标描述见正文2.1.1和2.1.2；DLPFC：dorsolateral prefrontal cortex，前额叶背外区

表 1 纳入研究的基本特征

① 重复发表；②综述类文献；③缺乏原始数据且索取无果；④研究设计不符合随机对照试验；⑤干预措施不符合文章要求。

根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法对纳入文献进行风险评估。评估的主要内容包括：①随机分配方案的产生；②分配方案的隐藏；③盲法的实施；④结果数据的完整性；⑤选择性报告结果。用“低风险”表示低偏倚风险，“高风险”表示高偏倚风险，“不清楚”表示文献未提供足够的信息以供进行偏倚分析。

文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入，由2位评价员独立完成，若遇争议则通过第三位评价员介入进行讨论。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、发表杂志及时间等；②研究对象的基线特征，如各组的入选标准和样本量；③干预措施的具体细节，rTMS各项参数设置等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和统计学方法。

Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行：①通过卡方检验对纳入研究进行异质性检验，若P＞0.1且I²＜50%，则认为纳入研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P＜0.1或I²≥50%，则认为纳入研究间具有异质性，通过检查数据提取方法及纳入研究的原始数据，分析临床干预措施及实验设计，采用敏感性分析等方法来寻找异质性的原因，若最终无法解释产生异质性的原因，采用随机效应模型进行Meta分析，或不做Meta分析，改用描述性分析。②对于二分类变量，以比值比(odds ratio，OR)、相对危险度(relative risk，RR)、风险差异(risk difference，RD)作为统计量进行合并。对于数值变量以加权均数差(weighted mean difference，WMD)、标准化均数差(standardized mean difference，SMD)作为统计量进行合并。

初检出相关文献220篇，经逐层筛选后，最终纳入6个RCT^[9-14]，共246例VCIND患者。对于缺失信息，以电话或邮件形式联系了第一作者或通讯作者后，暂无回复。文献筛选流程及结果见图 1，纳入研究的基本特征见表 1。

图 1(Figure 1)

图 1 文献筛选流程及结果

rTMS治疗有效性，以总体认知能力筛查量表的评分来评估，包括：①简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)、②蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment, MoCA)、③洛文斯顿作业疗法认知量表(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment, LOTCA)、④行为记忆量表(Rivermead Behaviour Memory Test, RBMT)。

(1) 任一认知相关领域神经心理学检查：⑤电脑化神经心理测试韩国版(the Computerized Neuropsychological Test, CNT)、⑥伦敦塔测试(the Tower of London Test, TLT)、⑦贝克抑郁量表(the Beck Depression Inventory, BDI)、⑧汉密尔顿焦虑抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)；(2)神经电生理检查：⑨事件相关电位P300(event-related potentials, ERP)；(3)日常生活活动能力：⑩改良巴式指数(modified Barthel index, MBI)。

根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估方法，对纳入研究进行偏倚风险评估，6个研究中均提及“随机”，但一个研究^[11]并未对随机序列的产生过程进行详细描述。一个研究^[9]实施了双盲，一个研究^[14]实施了评价者单盲。所有研究均未报道分配方案隐藏情况。所有研究均完整报道了研究结果，均无选择性报道结果。经判定，1个研究^[12]存在其他偏倚的可能性。

共纳入6个RCT，合计246例VCIND患者。随机效应模型Meta分析结果显示，低频rTMS治疗组较对照组能够显著改善VCIND患者的认知功能[SMD=2.53，95%CI(0.91，4.16)，P=0.002](图 2)。然而，鉴于其中1个研究^[12]的可信区间与其他研究没有重叠，因此可能对研究结果引入偏倚，剔除该研究后，异质性降低(P=0.12，I²=39%)，固定效应模型Meta分析结果显示低频rTMS治疗组对VCIND患者的总体疗效与对照组相比其差异仍具有统计学意义[SMD=1.15，95%CI(0.59，1.71)，P=0.000 1]。主要结局指标方面，5个研究^[10-14]采用MoCA以观察低频rTMS疗效，随机效应模型Meta分析结果显示两组的MoCA评分改善效果差异有统计学意义[SMD=1.32，95%CI(0.23，2.41)，P=0.02]。

图 2(Figure 2)

图 2 LF-rTMS组与对照组总体改善认知功能疗效比较的Meta分析

在单一认知域方面，各研究采用了不同的神经心理学量表对不同认知域进行了检查。虽然Kim^[9]和王莉^[12]的研究分别采用了BDI和HAMD以评估情绪与心理状态，不能进行数据合并，且测试结果均不具有统计学意义，因此也无法就低频rTMS在情绪与心理方面的影响进行Meta分析。Kim采用了伦敦塔测试以评价患者的执行功能和规划能力，以及采用电脑化神经心理测试韩国版评价患者在数字广度测验、视觉广度测验、言语学习测验、视觉学习测验、视听觉连续性测试和色词测验中的表现，虽然与对照组相比均无统计学差异，但值得注意的是，Kim的研究中提示了，虽然试验组和假刺激组的患者的病程长短无统计学差异，但假刺激组的患者大多为接受了更大强度认知训练的卒中后时间更短的住院病人，易出现阴性结果。

3个研究^[12-14]观察了低频rTMS对VCIND患者事件相关电位的影响，合计160例患者，随机效应模型Meta分析结果显示，低频rTMS组的P300潜伏期[SMD=-7.68，95%CI(-11.66，-3.71)，P=0.000 1](图 3)与对照组相比差异有统计学意义；波幅[SMD=1.86，95%CI(-0.07，3.80)，P=0.06](图 4)与对照组相比差异无统计学意义。鉴于其中1个研究^[12]的可信区间与其他研究没有重叠，因此可能对研究结果引入偏倚，剔除该研究后，异质性消失(P=0.44，I²=0%)，固定效应模型Meta分析结果显示，低频rTMS治疗组的P300波幅与对照组相比其差异具有统计学意义[SMD=0.67，95%CI(0.26，1.07)，P=0.001](图 5)。

图 3(Figure 3)

图 3 LF-rTMS组与对照组P300潜伏期比较的Meta分析

图 4(Figure 4)

图 4 LF-rTMS组与对照组P300波幅比较的随机效应模型Meta分析

图 5(Figure 5)

图 5 LF-rTMS组与对照组P300波幅比较的固定效应模型Meta分析

2个研究^{[9, 14]}观察了低频rTMS对VCIND患者日常生活活动能力的影响，合计72例患者，固定效应模型Meta分析结果显示，低频rTMS组的MBI评分[SMD=0.53，95%CI(0.05，1)，P=0.03]与对照组相比差异有统计学意义。见图 6。

图 6(Figure 6)

图 6 LF-rTMS组与对照组MBI评分比较的Meta分析

3个研究^{[9, 11, 14]}报道了不良反应情况。其中，2个研究^{[9, 14]}报道未出现不良反应，1个研究^[11]报道有两例患者出现不良反应，但均自行缓解。

由于研究较少，未进行亚组分析及敏感性分析。

随着我国人口老龄化的加剧，VCI已成为继阿尔兹海默病之后，第二大引起老年人群认知功能下降的原因，并且大约有32%的患者在首次卒中后的3年内仍有认知功能缺损表现，给家庭和社会带来沉重的负担^[15]。rTMS是一种无创的可以直接影响相应受刺激部位皮质兴奋性变化的一种刺激技术。研究发现，VCIND患者存在明显的双侧扣带回/楔前叶区功能连接下降、双侧前额皮质(PFC)及左侧海马区功能连接增加^[16]。双侧前额叶背外区(DLPFC)是记忆的关键脑区^[17]，还涉及执行力与注意力等认知过程^[18]，所以定位于PFC的rTMS可以影响分离脑区的功能连接以达到改善认知的目的。国内外虽有高频rTMS治疗VCIND患者的Meta分析，但低频rTMS能否改善VCIND患者的认知功能尚无一致结论。本研究纳入了6个RCT共246例患者，通过MoCA、MMSE、LOTCA及RBMT的META分析森林图结果提示，低频rTMS能够显著提高VCIND患者在总体认知水平。MBI评分的Meta分析森林图显示介入低频rTMS治疗使日常生活活动能力(ADL)也得到一定提高，这可能是认知功能的改善间接提高患者生活质量的结果。

神经电生理学方面，本研究纳入了3个RCT共160例患者，通过P300潜伏期和波幅的Meta分析森林图显示，低频rTMS治疗组的P300潜伏期缩短，但波幅改善不明显，可能与纳入的RCT样本量少、异质性大有关。

本研究存在以下几方面的局限性：①纳入的6篇研究文献方法学质量并不高，4个研究^{[9, 10, 13, 14]}使用假刺激作为对照，但并没有研究检验盲法是否成功，可能会增加测量实施偏倚。②由于认知障碍的恢复是个漫长的过程，老年人的认知功能会不可避免地出现衰退，然而纳入的研究都未进行长期的随访，故无法评价rTMS治疗的延时效应和长期疗效。③各研究由于患者临床特征的差异、rTMS参数设置的差异，以及认知功能评估方法的差异，也可能造成偏倚；④由于纳入文献多为近3年的中文文献，国外对于低频rTMS治疗VCIND的RCT较少，故还需要扩大样本，为结论提供更坚实的证据。

另外，我们也建议未来研究能关注以下几个方面：①寻找可以提示预后效果的患者临床特征(如病程、病情严重程度、患者的受教育程度)。Sachdev等^[19]发现患者受教程度是VCIND的保护因素，认知功能量表评分与受教育程度有一定关系。②探索适合VCIND患者的理想rTMS治疗频率。已有研究通过使用低频rTMS刺激健侧神经元来抑制其兴奋性从而达到治疗认知功能缺损的目的^{[20, 21]}，Ahmed等^[22]针对阿尔茨海默病的rTMS干预试验提示高频刺激优于低频刺激，王梦等^[23]对rTMS治疗脑卒中后轻度认知功能损害的效果进行Meta分析，认为rTMS能够改善卒中后认知功能，但其纳入的研究并没有固定rTMS的频率(如：高、低频rTMS治疗均有)。因此单独高频、低频rTMS或者联合应用，何种更适用于VCIND患者，尚待更多研究进行验证。③从神经影像学角度进一步探讨rTMS改善认知功能的作用机制，加深对rTMS参数选择的认识。如，目前应用最多的是静息状态下的脑默认网络的功能磁共振研究。He^[24]等通过考察AD患者静息态功能连接发现，AD患者的后扣带区楔前叶区功能连接显著下降，且与MMSE得分表现出了显著的正相关，因此如何选择rTMS的频率和疗程，能使患者有客观神经影像学上和主观评定量表上的改善，仍需做进一步研究。

综上所述，基于目前证据，低频重复经颅磁刺激治疗非痴呆性血管性认知障碍疗效优于单纯常规康复或药物治疗。然而由于国内缺乏相应的多中心、高质量的RCT，而国外RCT样本较少，因此所获证据质量不高，尚需大样本、高质量的RCT以进一步验证其疗效。