卵巢的先天发育缺陷，卵巢早衰(特别是卵巢恶性肿瘤患者接受放化疗后导致的卵巢功能衰退)使得越来越多的年经女性不得不面对内分泌功能失调，不孕不育等问题，从而给她们身体和心理上带来了巨大压力。在诸多治疗手段中，卵巢移植是伴着器官移植技术进步逐渐新兴起来的一项治疗女性卵巢功能早衰，内分泌失调，挽救她们生育能力的手段。虽然已有报道女性在接受卵巢移植后成功受孕并分娩的病例^[1-3]，但现阶段对于该技术手术方式、卵巢器官保护手段、移植后产生的伦理争议等等诸多方面尚没有定论，尚需更多的基础和临床研究为该技术的临床运用提供理论技术支持。本文就卵巢移植技术的最新研究进展进行综述回顾。

1 卵巢移植技术的分类

现阶段对于卵巢移植的具体手术方式仍在探索中，尚没有成熟的手术方式。

1.1 根据移植物组织块大小及是否即刻恢复血供分类

在该分类标准中，卵巢移植可分为无需血管吻合的卵巢皮质块移植、带血管蒂需要进行血管吻合的卵巢移植。前者指获取卵巢后，仅仅保留其一层皮质部分，然后进行移植。保留下来的皮质部分通常0.5-1 mm³大小^[4]。该术式的优点在于一方面卵巢组织缺血损伤较全卵巢移植更轻，同时也有利于组织保存，增加了移植次数。但缺点在于移植后的卵巢皮质，由于没有进行血管吻合，需要依靠卵巢自身建立血供，而这段时间存在较长时间低氧缺血损伤，从而导致大量卵泡丢失，而且移植的卵巢皮质发挥的时间也比较有限。但目前来说该手术方式已经取得一些突破。Donnez^[5]报道的一组病例中，他们通过对接受了放化疗治疗癌症的女性患者进行卵巢移植，术后患者恢复了受孕分娩的功能。Andersen等^[6]报道其对3例接受放化疗治疗的女性进行卵巢移植，术后2-3月开始出现规律月经，其后在随访的7年时间里，接受手术的患者卵巢均正常发挥内分泌功能，同时每一例患者都有成功受孕的经历。但上述报道病例数仍然有限，还需要大规模的临床研究来进一步验证。

第二种方法是带血管蒂的卵巢移植，该手术方式由于进行了卵巢血管重建，从而保证术后卵巢及时恢复血供，避免了因卵巢缺血导致的卵泡丢失。但该手术面临的主要问题是如何降低冷冻保存卵巢组织时对于卵巢的损伤。目前尚没有完全得到公认的冷冻方案。如果采用新鲜的卵巢组织直接移植，现阶段只有少数成功的病例报道^[7]。此外，该技术需要卵巢血管重建，所以术后也可能出现血管吻合相关并发症，比如术后吻合口狭窄，或者形成血栓等等原因均可能导致卵巢血供不佳，影响卵巢功能，甚至因卵巢功能完全丢失不得不切除移植卵巢。

1.2 根据移植部位分类

根据移植部位的不同可以将卵巢移植分为原位移植和异位移植。前者是将卵巢移植到患者正常的卵巢解剖部位，后者类似于肾移植手术，将卵巢移植到患者体内其他部位发挥作用，并不需要切除之前的卵巢。原位卵巢移植手术虽然较异位移植术更为复杂，但是目前许多报道证实，该术式后卵巢的功能，卵母细胞的发育能力均较异位移植更好。Yang^[8]报道，卵巢原位移植术后卵巢组织中直径大于等于15 mm的卵泡比例为64%，显著高于移植到皮下、腹膜的异位移植卵巢。

1.3 根据移植卵巢组织的来源分类

同类物种之间的器官移植，称为同种异体移植，如果卵巢来源为其他物种(比如猪)，而受者是人类，则称为异种移植。同种之间卵巢移植，如果供者与受者遗传背景一致(比如单卵双胎)，则为同种同基因移植，否则则为同种异基因移植。无论是哪种手术方式，术后都不可避免排斥反应、异种移植由于物种间遗传背景之间的差距，排斥反应最强烈。但是由于面临器官短缺的困境，异种移植无疑可以进一步扩大器官来源，Cox^[9]和Soleimani^[10]均已证实了异种之间卵巢移植的可行性。但是强烈的排斥反应、移植后伦理学的争议等等问题均影响了该术式的临床运用。

2 卵巢移植技术目前面临的问题 2.1 卵巢移植的成功率较低

自2004年以来，Donnez首次报道了一例患者通过卵巢皮质移植最后成功受孕分娩的胎儿。之后2005年，Silber也成功完成了一例同种同基因的姐妹之间卵巢移植手术。自那以后，美国、德国、西班牙、中国等许多国家也都开始尝试该类手术，但到目前为止，也只有数十例的成功病例报道^{[11, 12]}。而我国仅有少数病例报道，大多数尚处在临床研究阶段^{[13, 14]}, 由于影响卵巢移植的因素较多，而且大多尚处于探索阶段，是导致该手术成功率较低的主要原因。据目前文献报道，影响手术成功的因素主要包括年龄、冷冻保存手段、移植卵巢组织块的大小、一些外源性干预因素(比如生长因子、抗氧化剂、激素的使用等)。

首先捐献者的年龄非常重要，女性卵巢自身的功能随着年龄的增长而逐渐衰退，年轻的成熟女性捐献的卵巢无疑是最佳选择，但这一类的优质供体却不是随时都有，如何适当扩大年龄范围进行有效的移植，目前还没有统一标准。

其次，卵巢组织获取后采取的保存方法也极为重要，现阶段常用的手段为玻璃化冷冻法和慢速程序化冷冻法。两者之间各有优缺点。Nyachieo^[15]发现玻璃化冷冻法保存的狒狒卵巢组织其卵泡正常形态率高达67%，可以有效保护卵巢的颗粒细胞、始基卵泡等结构，与人类正常卵巢组织的标准接近。而且该法操作简便，经济。但全手工操作导致工作效率低下、人为误差较大却是该方法的缺陷。与之相反，慢速程序化冷冻法，虽然实现机械化操作，在临床上得到一定认可。由于设备昂贵，操作复杂费时，而且无法像玻璃化冷冻法那样在短时间内将组织快速降温减轻卵巢组织缺血缺氧损伤等缺点，所以该冷冻方法仍然需要进一步改进^[16]。

此外，冷冻保存剂的研制也至关重要。根据卵巢组织的特点，其保存剂需要渗透性和非渗透性两种物质组成。前者包括乙酰胺、乙二醇等；后者包括蔗糖、白蛋白等大分子。虽然有文献报道认为同时使用多种保护剂可以最大限度降低保存剂毒性的同时实现卵巢组织的保护^{[17, 18]}，但具体的配比方案也没有统一标准。

渗透平衡时间也是值得深入研究的一个方面。与其他器官获取后冷保存不同，卵巢组织获取冷冻前需要一定的渗透时间，以利于冷冻剂充分进入卵巢组织与其接触。渗透时间过短，导致冷冻剂没有完全渗透至细胞组织内，引起卵巢细胞膜两侧渗透压差，导致细胞脱水，损伤细胞；相反时间过长，冷冻剂的毒性也随之增加。Chang^[19]通过实验证明了上述理论。但由于没有大规模的实验研究，合理的渗透时间范围尚需要进一步研究。

移植卵巢组织块的大小同样也很重要，研究显示，卵巢组织块过小的话，术后发挥功能的时间往往较短。Ernst^[20]和Andersen^[6]均报道使用厚约1 mm甚至更大的卵巢组织块进行移植，取得了良好的效果。

最后，缺乏有效的生长因子刺激^[21]，严重的氧化应激损伤^[22]以及术前术后没有合理的进行促性腺激素干预均是导致预后不良的重要因素。

2.2 自体卵巢移植带来的恶性肿瘤复发和进一步播散的风险

卵巢移植最初的治疗对象之一就是因罹患恶性肿瘤而接受放化疗导致卵巢功能损伤的患者。该类患者可以在接受放化疗之前提前摘取保存自己的卵巢组织，待放化疗结束后在进行自体卵巢移植。该手术可以有效保护好患者的卵巢功能。但是近期也有研究显示，其实这些卵巢组织很可能在切除卵巢组织之前已经存在着肿瘤细胞的隐匿性浸润，所以当放化疗结束后再次进行卵巢原位移植，无疑增大了肿瘤复发及播散的风险。Rosendahl^[23]通过对422例罹患癌症的女性患者的冻存卵巢组织检测分析发现，7.3%的卵巢组织可以检测到可疑的肿瘤细胞，而且白血病患者接受卵巢自体移植后肿瘤复发的概率最高。对于癌症患者接受自体卵巢移植的患者需要警惕肿瘤复发的风险。因而，对于拟冻存的卵巢组织有无肿瘤进行有效的甄别以及给予相应的预处理也是未来研究的热点之一。

2.3 同种异体卵巢移植对于受者卵巢功能、妊娠及胎儿发育的影响，以及相关伦理问题

对于恶性肿瘤不得不接受放化疗导致卵巢早衰的女性患者而言，如果希望保存生育能力，那么在治疗前提前冷冻保存自己的卵巢，之后再进行自体移植无疑是一种有效的治疗手段^{[11, 12]}。但是仍然有部分患者不适宜采用自体卵巢移植，那么同种异体卵巢移植提供了另外一种选择^[24]。但该术式存在一定的风险^[25]。NTPR(The National Transplantation Pregnancy Registry)通过大数据回归研究认为器官移植后怀孕应当慎重，一方面免疫排斥反应，免疫抑制剂的使用可能影响移植器官的功能，同时也有可能对胎儿发育存在影响。因此，对于器官移植后怀孕的时间、免疫移植方案、产后如何进行哺乳等等方面均没有统一方案，尚需更多研究探索^[26]。现阶段对于同种异体卵巢移植的研究仅仅停留在同种同基因型(即同卵双生)姐妹间，或者因白血病进行骨髓移植(全相合型)的女性供受体之间，因为这两类患者基因配型匹配度高，卵巢移植后无需或者仅需一段时间使用免疫抑制剂，从而避免了排斥反应及免疫抑制剂带来的相关副作用，术后卵巢功能正常，而且均顺利怀孕，胎儿发育正常^{[24, 27]}。不过由于上述研究病例数有限，尚不能完全下定论。

和其他器官移植手术一样，卵巢移植同样面临着类似的伦理问题，比如活体器官摘取是否有悖于人道主义精神，活体捐献者的初衷是否仅仅出于帮助他人，器官移植是否会引发器官买卖等问题。此外由于卵巢的功能本身涉及到生育后代的问题，对于接受卵巢移植有生育需求的患者而言，无疑术后可能引发一系列生育后代相关的伦理问题。

3 结语

卵巢移植技术无疑为卵巢功能衰退导致生育能力下降，内分泌失调的患者提供了另一种有效的治疗手段。但是卵巢移植成功率不高，对恶性肿瘤女性患者进行自体卵巢移植时可能带来的肿瘤复发的风险以及移植术后可能引发的一系列生育相关的伦理问题尚需要更多的基础和临床研究。