原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)是临床最常见的恶性肿瘤之一，我国每年新发PLC病例占全球50%以上，发病率已上升至世界第二^[1]。PLC好发于成年男性，高发于东南沿海地区，目前关于该症的发病机制尚无定论，多数学者普遍认为其发病与病毒性肝炎、肝硬化和环境之中致癌物质有关^[2]。PLC早期起病隐匿，进展快、恶化程度高，其致死率位居各类恶性肿瘤前列，占癌症相关死亡因素第三位。随着现代医疗科技的迅速发展，PLC早期诊断率和生存率已有显著提升，手术治疗是肝癌患者的首选有效治疗方式，但由于多数患者一经确诊已处于中晚期，失去最佳手术时机，目前手术切除率仍仅有20.0%-30.0%，多数患者尤其是晚期患者，仍需接受如经皮肝动脉化学治疗(transarterial chemoembolization, TACE)、射频消融(radiofrequency ablation, RFA)及中药、西药等其他治疗手段，以改善近期疗效，延长生存期。PLC属典型富血管肿瘤，对传统细胞毒类化疗药物敏感性不高，因此治疗过程中抗肿瘤血管生成非常关键。阿帕替尼是国家食品药品监督管理总局(CFDA) 2014年10月批准上市的一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可通过抑制血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)而抑制肿瘤生长，目前被证实在多种实体瘤实验中有着良好抗血管生成作用，多用于治疗晚期胃腺癌，或胃-食管结合部腺癌三线及以上的治疗^[2]。但目前有关其用于Ⅲ期PLC的报道仍相对较少，本研究探讨阿帕替尼治疗晚期PLC患者的疗效及安全性，旨在为临床提供指导。

本研究已获得伦理委员会批准和患者知情同意。研究对象选取我院肿瘤科2015年12月至2016年11月间收治的72例晚期PLC患者，纳入标准^[3]：①均符合临床关于Ⅲ期PLC的诊断标准，且经B超、CT、DSA造影确诊；②年龄18-70岁；③Karnofsy评分>70分；④均知悉本研究并签署知情同意书。排除标准：①合并急性心梗、窦性心动过缓、Ⅱ°及以上房室阻滞等严重心脏病者；②合并主要脏器功能障碍者；③合并化脓性或慢性感染性伤口迁延不愈者；④有精神病史者；⑤入组前1个月内接受过放疗、化疗、生物治疗者；⑥存在化疗禁忌证者；⑦孕妇或哺乳期女性。

对照组患者给予最佳支持治疗及安慰剂治疗, 观察组患者给予口服甲磺酸阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，H20140104，0.425 g)口服，850 mg/次、1次/d，以温开水送服。出现3级以上毒副作用时予以停药(不超过2周)及对症处理，待好转之后继续减量予425 mg/次，服用至疾病进展或出现不可耐受的毒副作用。

① 比较两组患者的近期临床疗效；②比较两组患者的总生存期；③比较两组患者用药后的不良反应。

参照《实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南1.1版》对临床疗效进行评定分为：①完全缓解(CR)：肿瘤消失且持续4周以上；②部分缓解(PR)：肿瘤体积缩小50%以上且持续4周以上；③稳定(SD)：肿瘤缩小不到50%；④疾病进展(PD)：肿瘤增大25%以上。疾病控制率(disease control rate，DCR)＝(CR+PR+SD)/总例数×100%，客观缓解率(objective response rate，ORR)＝(CR+PR)/总例数×100%。

生存期(OS)：对两组患者进行出院后随访，随访时间为12个月，截止为2017年11月，随访率100%，终点为死亡或随访末期。

所有统计学资料都采用SPSS 21.0专业统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，进行t检验。而所有的计数资料以率(%)表示，用χ²检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

两组患者的一般资料[性别、年龄、肿瘤直径、甲胎蛋白(AFP)水平]比较无明显差异(P＞0.05)，具有可比性，详见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者的一般资料比较 组别 性别(男/女) 年龄(岁) 肿瘤直径(cm) AFP水平(μg/L) 对照组(n=36) 22/14 57.86±6.29 6.17±1.10 24.27±5.01 观察组(n=36) 24/12 58.21±6.56 6.30±1.25 24.08±4.75 t/χ2 0.65 0.23 0.47 0.17 P 0.52 0.82 0.64 0.87

表 1 两组患者的一般资料比较

观察组的客观缓解率为41.67%，对照组为19.44%，观察组明显高于对照组(χ²=4.19, P=0.04)；观察者的疾病缓解率为58.33%，对照组为30.56%，观察组明显高于对照组(χ²=5.63, P=0.02)，详见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者的临床疗效比较[n(%)] 组别 CR PR SD PD ORR DCR 对照组(n=36) 3(8.33) 4(11.11) 4(11.11) 25(69.44) 7(19.44) 11(30.56) 观察组(n=36) 6(16.67) 9(25.00) 6(16.67) 15(41.67) 15(41.67)* 21(58.33)* 与对照组比较，*P＜0.05

表 2 两组患者的临床疗效比较[n(%)]

随访期间，观察组患者的总生存期(DOS)为7.9(5-10)月，平均为(7.19±1.59)个月，对照组的DOS为5.0(2-8)月，平均为(4.38±1.32)个月，差异均有统计学意义(log-rank χ²=38.623，P＜0.05)(t＝8.159，P=0.000)，详见图 1。

图 1(Figure 1)

图 1 两组患者Kaplan-Meier生存时间曲线

观察组的有31例(86.11%)发生不良反应，对照组有26例(72.22%)，两组比较无明显差异(P＞0.05)，详见表 3；观察组中11例不良反应为Ⅲ级、Ⅳ级(30.56%)，对照组有8例(22.22%)，多为高血压和蛋白尿Ⅲ级、Ⅳ级，两组比较无明显差异(P＞0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 两组患者的不良反应比较[n(%)] 组别 蛋白尿 高血压 手足综合征 出血 皮疹 乏力 腹泻 合计 对照组(n=36) 4(11.11) 6(16.67) 4(11.11) 2(5.56) 3(8.33) 4(11.11) 3(8.33) 26(72.22) 观察组(n=36) 6(16.67) 9(25.00) 5(13.89) 2(5.56) 4(11.11) 3(8.33) 2(5.56) 31(86.11) χ2 0.46 0.76 0.13 0.00 0.16 0.16 0.21 2.11 P 0.50 0.38 0.72 1.00 0.69 0.69 0.64 0.15

表 3 两组患者的不良反应比较[n(%)]

PLC是发生于肝细胞和(或)肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来PLC的治疗进展得到明显提升，多种治疗方式虽客观上提高了晚期肝癌患者的短期疗效，但其总体预后仍不理想。报道显示，临床如仅给予PLC患者最佳支持治疗，就平均生存期而言，欧美国家可达6-9个月，而除日本以外的亚洲患者仅为3-4个月^[5]。药物治疗方面，目前能有效治疗晚期PLC患者的药物有索拉非尼，国内外文献均表明索拉菲尼能够延长晚期PLC患者生存时间，因此被各国多用于无法手术或远处转移的晚期PLC患者^[6]。但后期临床使用结果表明，索拉非尼总体客观有效率仍然偏低，患者生存时间获益有限，较多的毒副作用和高昂的价格进一步限制了该药的临床使用^[7]。且索拉非尼治疗进展后患者面临无药可用的困境，因此晚期PLC急需寻找新的治疗药物。

既往研究发现新生血管生成与肿瘤的发展有着直接关系，因此在探索治疗肿瘤的过程中，如何抗血管生成，对于控制肿瘤增殖、延缓病情意义重大。有研究认为^[8]，肿瘤血管的生成步骤是一个井然有序的动态过程，具体表现为肿瘤血管生成因子増多，抑制因子逐步减少，破坏了动态平衡，降解了血管内皮的基底膜，其屏障作用减弱或丧失；血管内皮细胞增殖速度加快并向肿瘤组织周围迁移。因此黏附分子、蛋白水解酶、血管内皮生成因子、抗血管内皮生成因子等同时参与肿瘤血管的生成过程，而血管内皮生长因子(VEGF)及其血管内皮生长因子受体(VEGFR)介导的信号传导通路在调控肿瘤血管生成过程中发挥重要作用。VEGFR家族包括血管内皮细胞生长因子受体-1(VEGFR-1)(Flt-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)、血管内皮细胞生长因子受体-3(VEGFR-3)(Flt-4)及VEGFR共受体神经毡蛋白1和VEGFR共受体神经毡蛋白。VEGFR-2主要表达于内皮细胞，主要作用是调节细胞有丝分裂、促进血管生成及增强VEGF的扩散。因此，VEGFR-2的表达被认为与肿瘤血管生成关系最为直接^[10]。随着抗血管生成药物的发展，作用于VEGF及VEGFR信号通路的抗肿瘤药物引起临床的重视。甲磺酸阿帕替尼是我国恒瑞医药公司自主研发的，也是具有自主知识产权的小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制剂Vatalanib (PTK787)的衍生物。作为小分子抗血管生的成靶向药物，其靶点包括VEGFR-1，VEGFR-2，PDGFR，c-KIT，c-Src等，其中对VEGFR-2的活性高出PTK787的13.7倍。甲磺酸阿帕替尼是一种新型口服小分子抗血管生成制剂，可高度选择性地结合并抑制VEGFR-2，抑制肿瘤血管衍生，从而遏制肿瘤的发育。相关文献报道^[9]，甲磺酸阿帕替尼与VEGFR-2结合力较索拉非尼强10倍，该受体与酪氨酸激酶ATP结合失败而致酪氨酸激酶无法被激活，通路的VEGF生成减少，最终抑制肿瘤血管生成，应用在治疗标准化化疗失败的晚期胃癌患者中，可有效延长生存期。本研究中，观察者的客观缓解率和疾病控制率明显高于对照组，治疗后观察组的平均生存期也高于对照组，可见甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期PLC有利于提高临床疗效，这可能与该药物有抗血管生成作用、可抑制肿瘤进展有关，这与廖景升等人^[10]报道的疗效结果基本一致。而治疗后，两组均有不良反应发生，但两组比较无明显差异。高血压、蛋白尿、手足综合征是观察组患者的主要不良反应，用药2周左右容易出现高血压，主要因抗血管作用下血管退化导致外周阻力增大而引起，且预防性降压治疗并无法有效避免高血压不良反应的出现，用药期间需戒烟酒、少食盐并及时监测血压。而用药3周后易出现蛋白尿与手足综合征，蛋白尿一般无明显症状，需及时检测尿常规，3期肾功能不全患者应考虑停药，手足综合征的预防需做好皮肤护理，避免皮肤受到刺激与摩擦。其他如Ⅰ-Ⅱ度的恶心、呕吐、头晕等少见的毒副作用，无需特别处理。治疗过程中未发生间质性肺炎，未出现明显血液学毒性等，其中3例因Ⅳ度高血压、4例因Ⅲ度蛋白尿而停药，因此该药的安全性可作为今后临床关注的重点。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼治疗晚期原发性肝癌可提高近期临床疗效，且无其他毒副作用，能延缓患者总生存期，建议推广使用。