结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一^[1]，据全国肿瘤登记中心资料显示，结直肠癌发病率占第3位，死亡率占第5位^[2]，是严重危害人民健康的疾病。结肠癌的发病率在我国范围内正逐年上升，较直肠癌上升要快。尽管结肠癌根治性切除术得到了普及，由于肿瘤的异质性和诸多临床病理因素差别, 仍有一部分患者出现复发转移导致死亡。因此，寻找出不良的预后因素, 以期对临床有指导意义是我们亟待解决的问题。本研究对165例结肠癌根治术后患者进行回顾性分析，旨在探求影响结肠癌根治术后患者预后因素。

2005年1月至2010年1月在武汉大学中南医院行结肠癌手术的患者236例。入组标准: ①病变原发于结肠；②接受结肠癌根治术；③有明确的病理学诊断；④以美国癌症研究联合会(American Joint Committee On Cancer, AJCC)第七版结肠癌TNM分期为标准，为Ⅰ-Ⅲ期。排除标准：①既往肿瘤病史；②家族性腺瘤性息肉病性结肠癌、遗传性非息肉病性结肠癌、溃疡性结肠炎恶变和克罗恩病史；③结肠同时性多原发肿瘤；④术前接受过放化疗或其他抗肿瘤治疗。最后有165例纳入。黏液腺癌、印戒细胞癌纳入低分化癌中。辅助化疗包括含氟尿嘧啶类静脉化疗或单药化疗至少3个月。复发转移病例经B超、X光线、CT、MRI、病理检查5项中至少一项证实。病理检查通过再次手术或肠镜检查获得。

所有患者术后2年内每3个月随访1次，3-5年每6个月随访1次，5年后每1年随访1次。随访主要终点为死亡，次要终点为复发转移。随访截止时间为2015年1月1日。随访方式采取门诊复查、电话相结合。无瘤生存时间(disease-free survival，DFS)定义为自结肠癌根治术后至肿瘤复发转移或死亡的时间。总生存时间(overall survival，OS)定义为自结肠癌根治术后至任何原因引起死亡的时间。

将临床病理资料建立数据库，用SPSS 19.0软件进行生存分析。生存率用Kaplan-Meier方法计算，用Log-Rank方法作比较。应用Cox比例风险模型进行多因素分析筛选影响无瘤生存及总生存的独立危险因素。所有统计分析均以P < 0.05作为差异有统计学意义。

全组复发转移率为30.9%(51 /165), 单个脏器复发转移：肝25.5%(13/51), 腹膜15.7%(8/51), 肺7.8%(4/51), 吻合口5.9%(3/51)，卵巢5.9%(3/51), 骨2.0%(1/51)、腹膜后淋巴结2.0%(1/51)。多脏器复发转移：35.3%(18/51)。78.4%(40/51)在3年内复发，92.1%(47/51)在5年内复发。

本组患者随访率83%，中位随访时间62(3-110)个月。平均生存时间为(87.583±5.773)个月。复发转移51例，死亡40例，结肠癌根治术后3、5年生存率分别为86.3%、73.8%。单因素分析显示; TNM分期、淋巴结分期、术前有无肠梗阻或穿孔、术前CEA水平对DFS有显著差异(P＜0.05)；TNM分期、N分期、分化程度对OS有显著差异(P＜0.05)(见表 1)。多因素分析显示：N分期(P＜0.01，HR=2.303)、术前癌胚抗原(CEA)水平(P＜0.05, HR=2.630)是DFS的独立影响因素(见表 2、图 1)，TNM分期(P＜0.01，HR=3.035)、分化程度(P＜0.05, HR=1.798)(见表 3、图 2)是OS的独立影响因素。而其余因素未能进入Cox比例风险模型。

表 1(Table 1)

表 1 结肠癌根治术后预后因素(单因素分析) 因素 例数 复发转移例数 3年无瘤生存率(%) P 死亡例数 5年生存率(%) P 性别 ＞0.05 ＞0.05   男 90 30 73.5 28 73.0   女 75 21 71.1 12 79.3 年龄(岁) ＞0.05 ＞0.05   ＜60 97 32 72.4 22 78.0   ≥60 68 19 72.6 18 72.3 术前有无肠梗阻或穿孔 ＜0.01 ＞0.05   无 141 40 76.4 33 76.5   有 24 11 49.4 7 70.6 原发灶部位 ＞0.05 ＞0.05   升结肠 37 10 75.5 10 75.0   结肠肝曲 15 5 64.2 5 59.8   横结肠 14 1 100.0 1 88.9   结肠脾曲 3 0 100.0 0 100.0   降结肠 17 7 55.3 6 59.6   乙状结肠 69 23 70.2 14 80.7 肿瘤大小 ＞0.05 ＞0.05   ≤2 cm 5 2 60.0 1 66.7   2-4 cm 56 16 76.9 9 84.8   4-6 cm 51 23 56.4 17 59.5   ＞6 cm 29 9 72.5 8 69.3 分化程度 ＞0.05 ＜0.05   高分化 47 13 74.5 6 88.7   中分化 93 28 72.3 26 71.9   低分化 17 9 52.3 8 51.3 病理类型 ＞0.05 ＞0.05   腺癌 141 44 72.8 34 77.4   黏液腺癌/印戒细胞癌 15 4 75.4 3 73.3   其他 2 0 100.0 1 0 浸润深度 ＞0.05 ＞0.05   T1 5 0 100.0 0 100.0   T2 26 6 83.1 3 90.0   T3 85 28 71.4 26 68.6   T4 49 17 66.5 11 79.1 淋巴结分期 ＜0.01 ＜0.01   N0 94 18 87.5 14 91.2   N1 59 25 58.4 20 57.4   N2 12 8 29.2 6 46.6 清扫淋巴结个数 ＞0.05 ＞0.05   ＜12枚 135 42 70.1 34 73.3   ≥12枚 22 7 81.0 4 84.9 淋巴结阳性率(LNR)※ ＞0.05 ＞0.05   ＜0.18 39 18 55.7 39 15.0   ≥0.18 32 15 51.4 32 11.0 TNM分期 ＜0.01 ＜0.01   Ⅰ 17 2 91.7 1 100.0   Ⅱ 77 16 86.4 13 89.5   Ⅲ 71 34 53.6 26 55.4 淋巴/血管/周围神经浸润 ＞0.05 ＞0.05   无 163 51 72.0   有 1 0 100.0 辅助化疗 ＞0.05 ＞0.05   有 89 28 74.3 25 75.0   无 76 23 70.1 15 77.0 吸烟史 ＞0.05 ＞0.05   无 126 33 74.7 22 77.4   有 34 14 69.8 11 68.9 饮酒史 ＞0.05 ＞0.05   无 138 39 73.6 33 75.7   有 22 8 75.6 4 87.5 术前CEA ＜0.05 ＞0.05   ＜5 ng/ml 68 16 85.0 14 86.7   ≥5 ng/ml 20 10 48.9 7 56.5 ※代表淋巴结阳性率(positive lymph node ratio，LNR)，该分析的因素仅针对Ⅲ期患者；部分因素由于病例资料不全，总例数未达165例

表 1 结肠癌根治术后预后因素(单因素分析)

表 2(Table 2)

表 2 影响DFS的Cox模型多因素分析结果 影响因素 P HR 95%CI N分期 ＜0.01 2.303 1.258-4.216 术前CEA水平 ＜0.05 2.630 1.178-5.870 HR=Hazard ratio; CI=confidence interval

表 2 影响DFS的Cox模型多因素分析结果

图 1(Figure 1)

图 1 关于DFS的生存曲线 A：N分期与DFS的关系；B：术前CEA与DFS的关系

表 3(Table 3)

表 3 影响OS的Cox模型多因素分析结果 影响因素 P HR 95%CI TNM分期 ＜0.01 3.035 1.640-5.617 分化程度 ＜0.05 1.798 1.066-3.033 HR=Hazard ratio; CI=confidence interval

表 3 影响OS的Cox模型多因素分析结果

图 2(Figure 2)

图 2 关于OS的生存曲线 A：TNM分期与OS的关系; B：分化程度与OS的关系

有无辅助化疗分层分析显示：Ⅱ期患者中，有无辅助化疗对DFS和OS无统计学意义(P＞0.05)，Ⅲ期患者中，有无辅助化疗对DFS和OS有统计学意义(P＜0.01)(见表 4、图 3)。

表 4(Table 4)

表 4 有无辅助化疗对DFS、OS的影响的分层分析 分期 DFS OS Log-rank检验χ2 P Log-rank检验χ2 P Ⅰ期 - - - - Ⅱ期 0.062 ＞0.05 1.790 ＞0.05 Ⅲ期 12.506 ＜0.01 7.256 ＜0.01

表 4 有无辅助化疗对DFS、OS的影响的分层分析

图 3(Figure 3)

图 3 Ⅲ期患者生存曲线 A：辅助化疗与DFS的关系; B：辅助化疗与OS的关系

多项临床研究已经证实，病理分期对结肠癌预后有着重要作用^[3]，这一点在本研究中再次得到印证。通过生存曲线(图 2A)分析可以看出，尽管施行了结肠癌根治性术，处于不同分期的病例其生存曲线之间仍有显著性差异(P＜0.01)，即结肠癌患者的远期生存率随着TNM分期的增高而降低。在均衡了其他影响因素后TNM分期每增加一级, 死亡的风险增加3.035倍。结肠癌根治术后患者的预后在很大程度上取决于治疗时所处的病期, 是反映预后的决定性因素。

一般认为分化程度是影响预后的重要因素^[4], 这是因为肿瘤细胞分化程度越差, 生长潜能越强, 分裂迅速, 越容易向结肠周围组织、毛细血管、淋巴管侵袭和转移, 越难达到真正的根治。本组研究结果显示分化程度是预后的独立影响因素(表 3)。患者的5年生存率从高分化时的88.7%下降到低分化时的51.3%。

淋巴结转移代表了肿瘤在局部除了浸润深度外, 向外扩张的程度, 反映病期的早晚，与预后密切相关。本研究证实N分期是DFS的独立危险因素，结肠癌根治术后无淋巴结转移的患者复发转移率约为19.1%，而有淋巴结转移的患者其术后复发转移率可达47.9%。本研究单因素分析提示N分期是影响结肠癌OS的因素(P＜0.01)，但多因素分析未进入模型，可能是因为N分期偏高的患者分化程度较差(高、中、低分化所占比例：N0 57.4%、58.1%、47.1%；N1 34.0%、35.5%、41.2%；N2 8.5%、6.5%、11.8%)，病理分化程度差者更易发生淋巴结转移^[5]。本研究已证实，分化程度是除TNM分期外影响OS最重要的因素，并且，在Cox多因素模型中，TNM分期的优势比最大，是模型中作用最大的危险因素，模型中N分期的作用被其替代。由于手术检出淋巴结个数对阳性淋巴结数目有影响。对于Ⅲ期患者，LNR作为预后因素的研究越来越多。在Sugimoto研究^[6]中，LNR (截断值为0.18)是OS的独立危险因素，Medani等^[7]报道LNR (截断值为0.18)是DFS的危险因素。本组研究分析显示LNR对DFS、OS均无统计学意义，与上述文献相比，考虑可能与病例数较少有关。

CEA是目前临床上应用最广的结肠癌肿瘤标志物。本项研究结果显示，术前血清CEA升高患者的DFS同样低于CEA正常患者(表 1)，表明CEA升高患者更易发生肿瘤的复发及转移。研究证明，事实上发生复发或转移的患者在术后仍存在临床病理学难以检测到微小侵袭灶，因此CEA水平升高可预示结直肠癌患者治疗后复发和转移的发生。

本组分析显示辅助化疗与预后无关，但分层分析显示，Ⅱ期患者有无辅助化疗无统计学意义(P＞0.05)(见表 4)，Ⅲ期患者有无辅助化疗有统计学意义(P＜0.05)(见表 4)，这与NCCN指南一致。术后病理分期为Ⅲ期结肠癌患者在术后应当进行以氟尿嘧啶为基础的联合辅助化疗已经成为学界的共识。