丘脑底核深部脑电刺激术对帕金森病患者神经心理功能的影响

引用本文

谢祎, 梁津瑜, 杜雪蓓, 燕灏敏, 肖劲松, 张捷, 章军建. 丘脑底核深部脑电刺激术对帕金森病患者神经心理功能的影响[J]. 武汉大学学报(医学版), 2017, 38(5): 770-774. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2017.05.019.

XIE Yi, LIANG Jinyu, DU Xuebei, YAN Haomin, XIAO Jinsong, ZHANG Jie, ZHANG Junjian. Effect of Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation on Neuropsychological Outcomes in Parkinson's Disease Patients[J]. Medical Journal of Wuhan University, 2017, 38(5): 770-774. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2017.05.019. 复制到剪切板

作者简介

谢祎，女，1990-，医学博士生，主要从事痴呆与认知障碍研究

基金项目

湖北科技厅支撑计划(编号：2014BCB044)

通讯作者

章军建，男，1963-，医学博士，教授，博士生导师，主要从事痴呆与认知障碍研究

文章历史

收稿日期：2017-01-03

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丘脑底核深部脑电刺激术对帕金森病患者神经心理功能的影响

谢祎 ¹, 梁津瑜 ¹, 杜雪蓓 ¹, 燕灏敏 ¹, 肖劲松 ¹, 张捷 ², 章军建 ¹

1. 武汉大学中南医院神经内科, 湖北武汉 430071;
2. 武汉大学中南医院神经外科湖北武汉 430071

收稿日期：2017-01-03

基金项目：湖北科技厅支撑计划(编号：2014BCB044)

作者简介：谢祎，女，1990-，医学博士生，主要从事痴呆与认知障碍研究

通讯作者：章军建，男，1963-，医学博士，教授，博士生导师，主要从事痴呆与认知障碍研究

[摘要] 目的: 探讨帕金森(PD)患者丘脑底核深部脑电刺激术(STN-DBS)后神经心理功能的变化特征。方法: 共纳入2014年12月到2016年3月武汉大学中南医院诊断的42例PD患者，分为手术组(接受STN-DBS，同时服用抗PD药物)和对照组(仅服用抗PD药物)。在基线期和6月随访期，服用抗PD药物和电刺激的状态下，收集一般人口学信息，并用统一帕金森评分量表、艾森布鲁克认知检测-修订版、Hoehn-Yahr分期、Schwab-England日常生活能力、汉密尔顿焦虑和抑郁量表对患者的精神、日常生活能力、运动症状、药物并发症、定向力和注意力、记忆、语言流畅性、语言、视空间、疾病分期、焦虑和抑郁进行评测。用配对t检验或Wilcoxon符号秩和检验比较基线和随访期资料，用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验比较手术组和对照组资料。结果: 手术组PD患者术后总体认知功能未见明显变化，语言流畅性显著下降(P=0.022)。与对照组相比，手术组PD患者运动能力(P=0.000)、日常生活能力(P=0.047)、抑郁(P=0.009) 和焦虑(P=0.003) 症状显著改善，服用抗帕金森药物减少(P=0.000)。结论: STN-DBS对PD患者认知功能总体安全，可改善患者日常生活能力、抑郁、焦虑和运动等症状。本前瞻性研究可为中晚期PD患者接受STN-DBS治疗提供一定的指导意义。

关键词：帕金森病深部脑电刺激术认知焦虑抑郁神经心理

Effect of Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation on Neuropsychological Outcomes in Parkinson's Disease Patients

XIE Yi¹, LIANG Jinyu¹, DU Xuebei¹, YAN Haomin¹, XIAO Jinsong¹, ZHANG Jie², ZHANG Junjian¹

1. Dept. of Neurology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China;
2. Dept. of Neurosurgery, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China

[Abstract] Objective: To investigate theneuropsychological changes after subthalamic nucleus deep brain stimulation(STN-DBS) in patients with Parkinson's disease (PD). Methods: From December 2014 to March 2016, 42 patients diagnosed PD in Zhongnan Hospital of Wuhan University(21 received STN-DBS plus dopatherapy, 21 received dopatherapy only) were recruited and assessed at both baseline and 6-month follow-up with Unified Parkinson Disease Rating Scale(activity of daily life, motor symptoms, drug complications), Addenbrooke's Cognitive Examination-Revised (orientation and attention, memory, verbal fluency, language and visuospatial ability), Hoehn-Yahr stage(disease stage), Schwab-England activity of daily life, Hamilton anxiety scale(anxiety) and Hamilton depression scale(depression) in the medication-on/stimulation-on condition. Changes between baseline and follow-up were compared by paired-t test or Wilcoxon signed rank test while changes between the two groups were compared by independent-t test or Mann-Whitney U test. Results: No significant change occurred in global cognition, while a slight decrease in verbal fluency during 6-month follow-up was detected (P=0.022). Compared with control group, STN-DBS was related with motor symptoms(P =0.000), activity of daily life (P=0.047), depression(P=0.009), anxiety (P=0.003) improvement, as well as less anti-parkinsonism drug(P=0.000). Conclusion: STN-DBS is relatively safe with respect to cognition. Considering the improvement in activity of daily life, depression, anxiety and motor abilities, our study might give physicians positive guidance towards surgery treatment of advanced PD patients.

Key words: Parkinson's Disease Subthalamic Nucleus Deep Brain Stimulation Cognition Depression Anxiety Neuropsychological Effects

帕金森病(Parkinson’s disease, PD)临床表现包括运动症状(静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势障碍)和非运动症状(神经心理改变、感觉异常、睡眠障碍、自主功能紊乱)两大类^[1]。丘脑底核深部脑电刺激术(subthalamic nucleus deep brain stimulation, STN-DBS)是PD最常见的外科治疗手段，将刺激电极植入丘脑底核(STN)，并由脉冲发生器给予特定频率的慢性电刺激^[2]，可改善运动症状，减少约50%药物量，减轻药物带来的症状波动和异动症^[3]。

STN-DBS在改善PD患者运动症状的同时，也对认知功能、情绪、精神行为产生影响^[4]，但各研究由于实验设计、纳入标准、随访时间、随访条件的不同，结论并不一致。本前瞻性对照研究通过对本院PD患者行基线期评估和随访，分析STN-DBS后神经心理功能的变化特点，为指导临床应用提供帮助。

1 对象与方法 1.1 纳入对象

在2014年12月至2016年3月间，符合手术适应证且于本院行STN-DBS的PD患者为手术组(接受STN-DBS和抗PD药物治疗)，不符合手术适应证或因其他原因拒绝手术的PD患者为对照组(仅给予抗PD药物治疗)。

1.2 研究方法

本研究为前瞻性研究，以入组时间为基线期(定义为T0)，随访期为术后6月(定义为T1)，分别收集临床资料、服药情况、运动、认知、行为情绪、日常生活能力、治疗并发症、疾病分期、不良反应和电刺激参数等。该研究得到本院伦理委员会的批准，并得到患者的书面同意。

1.3 评估量表

统一帕金森病评分量表(UPDRS)是PD最常用的量表，评价精神、行为和情绪、日常生活能力、运动功能和治疗的并发症。Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)根据病情严重程度分为0期(无症状)到5期(在没有人照护的情况下，只能卧床或坐轮椅)。Schwab-England生活质量(S-E QOL)是PD患者常用的生活质量评定量表，从100%(可完全独立，能做各种家务，速度不慢，毫无困难)到0%(表现吞咽障碍，大小便失禁，卧床不起)。艾登布鲁克认知量表-修订版(ACE-R)评价注意和定向力、记忆、语言流畅性、语言、视空间。简易精神状态检测(MMSE)分数可从ACE-R结果获得。汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评价患者的焦虑和抑郁症状。每日多巴当量(Levodopa equivalent daily dose, LEDD，mg)=左旋多巴×1+多巴控释剂×0.75+恩他卡朋×0.33+普拉克索×100+吡贝地尔×1+安坦×50+金刚烷胺×1+盐酸司来吉兰×10^[5]。

1.4 统计学处理

数据统计采用SPSS 13.0软件，连续性资料以均数±标准差表示。时间点差异表示同一位患者手术后与手术前结果之差，采用配对t检验(若资料符合正态分布)或Wilcoxon符号秩和检验比较(若资料不符合正态分布)；组间差异表示手术组与对照组结果之差，采用独立样本t检验(若资料符合正态分布)或Mann-Whitney，U比较(若资料不符合正态分布)，以P < 0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

共纳入42名患者，其中手术组21人，对照组21人，基线资料见表 1。两组患者性别、年龄、教育程度、基线MMSE、和UPDRS-Ⅲ评分无显著性差异，而手术组患者病程更长、H-Y分期更高、生活质量较低、LEDD更高。

表 1 人口学和基线资料

2.2 认知、抑郁和焦虑评估

与基线相比，手术组术后总体认知功能无显著变化(P=0.779)，语言流畅性受损(P=0.022)，抑郁(P=0.007) 和焦虑(P=0.001) 有所改善。与对照组相比，手术组抑郁(P=0.009) 和焦虑(P=-0.003) 改善，语言流畅性无显著改变(P=0.116)。见表 2，3。

表 2 手术组和对照组认知、情绪、运动、生活能力、LEDD等资料

项目	手术组(n=21)			P	对照组(n=21)			P
项目	T0	T1	Z/T	P	T0	T1	Z/T	P
H-Y分期	3.07(0.95)	2.79(1.08)	-1.278^b	0.201	2(0.81)	2.10(0.85)	-1.414^b	0.157
ADL	0.58(0.20)	0.62(0.21)	1.268^a	0.219	0.71(0.23)	0.67(0.22)	-2.887b	0.004^*
UPDRS-Ⅰ	2.33(2.20)	1.57(1.72)	-2.459^b	0.014^*	3(2.45)	3.14(2.41)	-0.551^b	0.582
UPDRS-Ⅱ	15.67(7.90)	10.43(4.71)	-3.417^b	0.001^*	11.81(5.31)	12(5.19)	-0.16^b	0.873
UPDRS-Ⅲ	19.57(7.97)	15.24(7.27)	-2.877^b	0.004^*	15.38(6.03)	16.33(5.84)	3.63^a	0.002^*
UPDRS-Ⅳ	7.14(2.74)	6.10(3.27)	-2.003^b	0.045^*	3.86(1.42)	3.86(1.53)	0^b	1
LEDD(mg)	875.95(500.64)	514.99(397.91)	-3.258^b	0.001^*	453.48(240.57)	493.2(308.94)	-1.64^b	0.101
MMSE	25.95(3.23)	26(4.16)	-2.01^b	0.841	26.57(2.54)	26.7(2.41)	1.096^a	0.286
ACE-R	75.05(12.75)	74.76(13.51)	-0.29^a	0.779	78.71(12.26)	78.33(11.96)	-0.758^b	0.449
注意和定向	15.81(2.06)	15.86(2.65)	-0.471^b	0.637	16.62(1.53)	16.48(1.50)	-0.728^b	0.467
记忆	21(3.67)	20.86(4.26)	-0.26^a	0.797	21.86(4.11)	21.67(4.22)	-0.731^b	0.465
语言流畅性	6.67(2.29)	5.95(2.04)	-2.294^b	0.022^*	6.76(2.95)	6.71(3.02)	-0.500^b	0.617
语言	19.62(4.65)	19.57(4.66)	-0.188^b	0.851	20.05(4.13)	20.10(3.96)	0.188b	0.853
视空间	11.95(3.63)	11.95(3.93)	-0.140^b	0.889	13.43(2.34)	13.33(2.11)	-0.577^b	0.564
HAMA	11(8.23)	8.33(6.61)	-3.28	0.001^*	10.67(6.64)	10.29(6.22)	-1.003^b	0.316
HAMD	13.76(10.15)	10.33(9.10)	-2.68^b	0.007^*	13.05(10.16)	12.57(10.71)	-0.600^b	0.548
^a表示数据符合正态分布，用配对t检验; ^b表示数据不符合正态分布，用Wilcoxon符号秩和检验, ^*P≤0.05，表示有统计学差异

表 2 手术组和对照组认知、情绪、运动、生活能力、LEDD等资料

表 3 手术组和对照组认知、情绪、运动、生活能力、LEDD等资料

2.3 运动症状、日常生活能力和疾病分期

与基线相比，手术组术后运动能力(P=0.004) 和日常生活能力(P=0.001) 改善，而对照组运动能力(P=0.002) 和日常生活能力(P=0.004) 恶化。与对照组相比，手术组运动能力(P=0.000)、日常生活能力(P=0.047) 和疾病分期(P=0.034) 改善。见表 2，3。

2.4 LEDD、刺激参数和副作用

与基线比较，手术组术后LEDD显著减少(P=0.001)。与对照组相比，手术组LEDD也显著减少(P=0.000)。所有患者电刺激频率在100-150 Hz，波宽在60-90 μs，电压在1.1-2.7 V以内。一名患者术后2 d出现幻觉，第3天恢复正常。患者在本院多学科联合门诊定期随访调节最佳刺激参数。

3 讨论

本研究在PD患者电刺激STN和服用抗PD药物的状态下，从时间(基线和6月随访期)和治疗(手术组和对照组)两个方向分析STN-DBS术前和术后神经心理特征、疾病分期、运动、运动并发症、服药量等的变化。结果表明，手术组患者在随访期间，总体认知功能无明显变化，语言流畅性受损。与对照组对比，手术组运动、抑郁、焦虑、日常生活能力、疾病分期改善，LEDD减少。随访期间未见明显不良反应。

本研究的设计思路有两点需要注意。第一，让患者在服用抗PD药物和电刺激的状态下接受评估，目的在于使患者处于最佳运动状态，避免因震颤、肌肉强直等运动障碍影响神经心理学结局。第二，由于STN-DBS的适应证要求PD患者均达到中晚期^[6]，故在本院纳入的手术组患者较对照组患者的基线期病程更长、疾病分期更高、日常生活能力更差、服用抗PD药物更多，基线病情较重的手术组患者结局较对照组得到改善，更能说明手术可改善这些症状。

STN-DBS治疗PD的机制是什么？纹状体传出的直接环路是纹状体-苍白球内侧核(GPi)/黑质网状部(SNr)-丘脑-皮质，间接环路是纹状体-苍白球外侧核(GPe)-STN-GPi/SNr-丘脑-皮质。生理状态下，多巴胺在直接环路可抑制GPi/SNr兴奋性，易化运动，间接环路可促进GPi/SNr兴奋性，抑制运动。PD患者黑质致密部(SNc)多巴胺能神经元丧失，在直接环路上导致GPi/SNr传出冲动增加，在间接环路上通过STN促进GPi/SNr传出冲动增加，最终都可抑制运动，因此STN神经元活动的增加是PD的功能性标志。基础研究证实，PD大鼠STN放电模式发生改变，爆发式束发式放电明显增多^[7]。STN-DBS高频电刺激STN可抑制其异常放电活动，通过增加纹状体多巴胺羟化酶mRNA及蛋白表达，促进多巴胺合成，增加GPi内谷氨酸和GABA神经递质的水平，进而纠正基底节传出冲动增加所致的丘脑皮层通路抑制，可能是STN-DBS临床疗效的机制之一^{[8, 9]}。

目前国内神经外科医生主要关注STN-DBS对运动症状的疗效，而对精神心理变化关注甚少。本研究结果显示，手术组6月后总体认知无明显改变，语言流畅性下降，抑郁和焦虑症状改善，这与既往研究结果类似。Williams等人的研究认为，患者在STN-DBS术后2年总体认知功能变化不大，非语言性回忆、口述信息处理速度、词汇和语义流畅性受损^[10]。Combs对术后6月到8年的患者进行荟萃分析，结果表明精神运动速度、记忆力、注意力、执行功能、语音和语义流畅性下降^[11]。Aono等人对13位接受STN-DBS的患者进行认知评估，结果发现术后1月威斯康辛卡片分类测试、语言流畅性评分显著下降，术后6月认知评分恢复到基线期水平^[12]。上述研究一致得出语言流畅性的下降，瞬间下降可能由手术的微损伤引起^[13]，而长期下降则与左侧额下回和颞叶的去活化有关^[14]。

STN-DBS后的认知结局与以下因素有关。首先是电极和导线的位置，在靠近尾状核头部时，患者表现出总体认知与工作记忆的下降^[15]，因此神经外科医生术前和术中的电极准确定位十分关键；其次是改变认知相关脑区的局部脑血流量(rCBF)，如STN-DBS后任务认知表现受损可能与右侧前扣带回、右侧腹侧纹状体和左侧额颞叶(与语言流畅性有关)rCBF下降相关^{[16, 17]}，术后6月语言流畅性的下降与左侧眶额叶皮质、扣带回背部葡萄糖脑代谢率减少相关^[18]。

目前公认术后抑郁和焦虑得到改善，可能归功于运动症状的改善，并且可提高日常生活能力^[19]。情绪的即刻变化可能与STN参与恐惧处理和非运动边缘系统有关，或由STN-DBS的间接多巴胺效应介导^{[20, 21]}。也有研究发现术后急性抑郁加重并出现恐惧和焦虑，可能由电极植入位置靠近STN腹侧导致^[22]，若电极植入位置正确，患者术后迅速出现抑郁好转和情绪高涨^[23]，这提示外科医生准确置入电极对于疗效的重要性。

本研究的局限性包括样本量有限，随访期较短，评测时的主观性和患者对手术结果期望过高可能影响量表结果。

综上所述，PD患者在接受STN-DBS术后6月，认知相对安全，运动能力、日常生活能力、抑郁和焦虑症状得到改善，并显著减少抗PD药物服用量，具有安全性和临床价值。

参考文献

[1]	Beitz JM. Parkinson's disease: a review[J]. Front Biosci, 2014, 6: 65-74.
[2]	Klingelhoefer L, Samuel M, Chaudhuri R, et al. An update of the impact of deep brain stimulation on nonmotor symptoms in Parkinson's disease[J]. J Parkinsons Dis, 2014, 4(2): 289-300.
[3]	Shukla AW, Okun MS. Surgical treatment of Parkinson's disease: patients, targets, devices, and approaches[J]. Neurotherapeutics, 2014, 11(1): 47-59. DOI: 10.1007/s13311-013-0235-0.
[4]	Salawu FK, Danburam A, Olokoba AB. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: diagnosis and management[J]. Niger J Med, 2010, 19(2): 126-131.
[5]	Tomlinson CL, Stowe R, Patel S, et al. Systematic review of levodopa dose equivalency reporting in Parkinson's disease[J]. Mov disord, 2010, 25(15): 2 649-2 685. DOI: 10.1002/mds.23429.
[6]	中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家组. 中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识[J]. 中华神经科杂志, 2012, 45(7): 541-543. Committee on deep brain stimulation in Parkinson's disease. Consensus on deep brain stimulation in Parkinson's disease[J]. Chin J Neurol, 2012, 45(7): 541-543.
[7]	王华. 正常及帕金森病模型大鼠丘脑底核5-羟色胺的电生理效应及其受体机制研究[D]. 青岛: 青岛大学, 2014. Wang H. Electrophysiological properties and receptor mechanism of 5-HT in the subthalamic nucleus of normal and parkinsonian rats[D]. Qingdao: Qingdao University, 2014.
[8]	潘琪. 丘脑腹内侧核高频电刺激改善帕金森病模型大鼠运动障碍表现的研究[D]. 广州: 南方医科大学, 2014. Pan Q. High-frenquency stimulation of the ventromedial thalamic nucleus improves motor signs in hemiparkinsonian rats[D]. Guangzhou: Southern Medical University, 2014.
[9]	邵丽, 丘脑底核高频电刺激对帕金森病大鼠模型多巴胺代谢的影响研究[D]. 杭州: 浙江大学, 2007. Shao L. The influence of the subthalamic nuclei high frequency stimulation in dopamine metabolism of Parkinson's disease rat model[D]. Hangzhou: Zhejiang University, 2007.
[10]	Williams AE, Arzola GM, Strutt AM, et al. Cognitive outcome and reliable change indices two years following bilateral subthalamic nucleus deep brain stimulation[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2011, 17(5): 321-327. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2011.01.011.
[11]	Combs HL, Folley BS, Berry DT, et al. Cognition and depression following deep brain stimulation of the subthalamic nucleus and globus pallidus pars internus in Parkinson's disease: a meta-analysis[J]. Neuropsychol Rev, 2015, 25(4): 439-454. DOI: 10.1007/s11065-015-9302-0.
[12]	Aono M, Iga J, Ueno S, et al. Neuropsychological and psychiatric assessments following bilateral deep brain stimulation of the subthalamic nucleus in Japanese patients with Parkinson's disease[J]. J Clin Neurosci, 2014, 21(9): 1 595-1 598. DOI: 10.1016/j.jocn.2013.12.020.
[13]	Floriane G, Derrey S, Lefaucheur R, et al. Decline in verbal fluency after subthalamic nucleus deep brain stimulation in Parkinson's disease: a microlesion effect of the electrode trajectory[J]. J Parkinsons Dis, 2015, 5(1): 95-104.
[14]	Schroeder U, Kuehler A, Lange KW, et al. Subthalamic nucleus stimulation affects a frontotemporal network: a PET study[J]. Ann Neurol, 2003, 54(4): 445-450. DOI: 10.1002/(ISSN)1531-8249.
[15]	Witt K, Granert O, Daniels C, et al. Relation of lead trajectory and electrode position to neuropsychological outcomes of subthalamic neurostimulation in Parkinson's disease: results from a randomized trial[J]. Brain, 2013, 136(pt7): 2 109-2 119.
[16]	Schroeder U, Kuehler A, Haslinger B, et al. Subthalamic nucleus stimulation affects striato-anterior cingulate cortex circuit in a response conflict task: a PET study[J]. Brain, 2002, 125(Pt9): 1 995-2 004.
[17]	Schroeder U, Kuehler A, Lange KW, et al. Subthalamic nucleus stimulation affects a frontotemporal network: a PET study[J]. Ann Neurol, 2003, 54(4): 445-450. DOI: 10.1002/(ISSN)1531-8249.
[18]	Kalbe E, Voges J, Weber T, et al. Frontal FDG-PET activity correlates with cognitive outcome after STN -DBS in Parkinson disease[J]. Neurogy, 2009, 72(1): 42-49.
[19]	Wang QS, Zhao YB, Sun BM, et al. Effect of deep brain stimulation of subthalamic nucleus on anxiety and depression of patients with Parkinson's disease[J]. J Clin Neurol, 2005, 18(3): 170-172.
[20]	Wolz M, Hauschild J, Fauser M, et al. Immediate effects of deep brain stimulation of the subthalamic nucleus on nonmotor symptoms in Parkinson's disease[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2012, 18(8): 994-997. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2012.05.011.
[21]	Volkmann J, Daniels C, Witt K. Neuropsychiatric effects of subthalamic neurostimulation in Parkinson disease[J]. Nat Rev Neurol, 2010, 6(9): 487-498.
[22]	Bejjani BP, Damier P, Arnulf I, et al. Transient acute depression induced by high-frequency deep-brain stimulation[J]. N Engl J Med, 1999, 340(19): 1 476-1 480. DOI: 10.1056/NEJM199905133401905.
[23]	Volkmann J, Daniels C, Witt K. Neuropsychiatric effects of subthalamic neurostimulation in Parkinson disease[J]. Nat Rev Neurol, 2010, 6(9): 487-498.