冠心病(coronary heart disease, CHD)是由环境因素与遗传因素共同作用下导致的疾病，其在全球的发病率和死亡率都是非常高的。目前的研究认为炎症在冠心病中扮演了重要的作用，并参与了冠心病发生发展的全过程^{[1, 2]}。之前的研究已经显示C反应蛋白、白细胞等炎症标志物是预测心血管事件的独立危险因素^{[3, 9]}。近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)和冠心病的关系开始受到关注，中性粒细胞作为一种炎症细胞，参与了体内多种非特异性炎症反应并分泌多种促炎细胞因子，损伤动脉内皮细胞。淋巴细胞是体内一种免疫调节细胞，在应激反应时会减少，而动脉粥样硬化是由氧化应激所介导的炎症反应，因此用两者的比值来预测冠状动脉病变严重程度更具有说服力。本研究旨在分析NLR和冠状动脉病变严重程度的关系及其对冠心病的预测价值。

收集2013年4月至2016年2月武汉大学中南医院心内科住院并行冠状动脉造影的病人1 055例。冠心病诊断按照1979年WHO冠心病诊断标准并结合冠脉造影结果。确诊冠心病患者共714例，男性392例，女性322例，冠心病组又根据Gensini评分或SYNTAX评分的三分位数进一步分为3组。对照组患者冠状动脉病变程度均＜50%，共341例，男性183例，女性158例。详细询问患者病史，并记录患者相关信息。排除标准：各种感染性疾病、造血系统疾病和严重贫血、3个月内的外科手术和严重创伤、自身免疫性疾病或正在经免疫抑制剂治疗者、恶性肿瘤、严重肝肾功能不全者、陈旧性心肌梗死、既往行冠状动脉支架植入术或冠状动脉搭桥术者、心肌病或失代偿性心衰。本研究已经通过我院医学伦理委员会的讨论批准。

由我院两名经验丰富的心脏介入专科医生进行冠状动脉造影并对造影结果进行评判。按Judkin法经桡动脉或股动脉途径多体位投照下行选择性冠状动脉造影，分别对左冠状动脉主干、前降支、回旋支以及右冠状动脉等血管狭窄程度进行评价。

根据患者冠脉造影结果, 采用Gensini评分系统^[4]对每个患者冠状动脉病变程度进行评分。将本研究中冠心病组所得的Gensini评分结果按三分位数分为三组：轻度组(＜20分)，中度组(20-40分)，重度组(＞40分)，其中轻度组252例，中度组225例，重度组237例。再根据SYNTAX评分系统对冠状动脉病变程度进行评分。SYNTAX评分是通过SYNTA评分网站计算得出(http://www.syntaxscore.com)。根据计算得到的评分按三分位数分为三组：轻度组(＜7.5分)，中度组(7.5-14分)，重度组(＞14分)，其中轻度组239例，中度组247例，重度组228例。

所有患者于入院后次日清晨空腹(禁食10 h以上)采肘静脉血，采用全自动生化分析仪测定中性粒细胞、淋巴细胞和血脂等其他生化指标。

应用SPSS 19.0软件进行数据分析。呈正态分布的计量资料用均数±标准差(x±s)表示，偏态分布的计量资料用M(Q_R)表示，计数资料用百分比表示。用Kolmogorov-Smirnov检验来检验计量资料是否呈正态分布。符合正态分布计量资料两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析。不符合正态分布计量资料两组间比较采用Mann-Whitney检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验，计数资料采用卡方检验。相关性分析时若资料符合正态分布用Pearson相关分析，偏态分布资料则用Spearman相关分析。冠心病的危险因素分析采用Logistic回归分析，诊断效率的判断用受试者特征曲线(ROC曲线)分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

把对照组与冠心病组相比，发现对照组患有糖尿病、高血压及吸烟人数所占比例更少，差异具有统计学意义(P＜0.01)，把冠心病组按Gensini评分三分位数分为三组，与对照组进行四组间的比较(详见表 1)，四组间相比差异仍具有统计学意义(P＜0.01)。冠心病组患者中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)、甘油三酯(TG)、尿酸、肌酐、空腹血糖(FBG)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平相比对照组更高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，四组间相比差异仍具有统计学意义(P＜0.01)。对照组总胆红素(TBIL)、载脂蛋白A1 (ApoA-1)及高密度脂蛋白(HDL-C)水平比冠心病组高，差异具有统计学意义(P＜0.01)，四组间相比差异仍有统计学意义(P＜0.01)。把冠心病组按SYNTAX评分三分位数分为三组，与对照组进行四组间的比较，比较结果与Gensini评分分组比较结果相似(具体详见表 2)。

表 1(Table 1)

表 1 对照组和冠心病Gensini评分三分位组的一般资料分析 项目 对照组(n=341) 轻度病变组(n=252) 中度病变组(n=225) 重度病变组(n=237) P 年龄(x±s) 62.89±10.94 62.82±10.69 61.28±10.03 62.91±10.39 0.431 性别[男(%)] 183(53.7) 141(56.0) 121(51.1) 130(54.9) 0.264 吸烟[n(%)] 84(24.6) 99(39.3) 101(44.9) 104(43.9) ＜0.01 糖尿病[n(%)] 43(12.6) 58(23.0) 72(32.0) 74(31.2) ＜0.01 高血压[n(%)] 177(51.9) 167(66.3) 154(68.4) 164(69.2) ＜0.01 FBG(mmol/L) 5.18(1.15) 5.40(1.42) 5.74(2.25) 5.59(2.04) ＜0.01 肌酐(μmol/L) 70.2(23.6) 72.1(22.2) 73.1(25.9) 77.2(28.0) ＜0.01 尿酸(μmol/L) 322(132) 336(113) 324(122) 346(133) ＜0.05 LDL-C(mmol/L) 2.70(1.25) 2.73(1.07) 2.71(1.14) 2.85(1.19) 0.386 HDL-C(mmol/L) 1.12(0.33) 1.05(0.31) 1.00(0.32) 1.02(0.28) ＜0.01 TG (mmol/L) 1.44(1.12) 1.48(1.30) 1.72(1.19) 1.54(1.05) 0.040 TC(mmol/L) 4.36(1.24) 4.38(1.46) 4.41(1.17) 4.45(1.38) 0.901 TBIL(μmol/L) 16.8(5.2) 12.8(4.4) 12.8(4.9) 12.5(4.9) ＜0.01 GGT(U/L) 20.0(19.0) 23.0(21.8) 24.0(22.5) 25.0(24.0) 0.020 ALP(U/L) 68.0(23.0) 70.0(29.7) 75.0(26.0) 75.0(25.5) ＜0.01 hs-CRP(mg/L) 1.29(1.87) 1.63(2.70) 2.41(4.13) 3.13(9.22) ＜0.01 RDW(%) 13.1(0.9) 13.3(1.0) 13.1(1.0) 13.2(1.1) 0.362 NLR 2.02(1.36) 2.38(1.76) 2.73(1.77) 3.02(3.55) ＜0.01 ApoA-1(g/L) 1.27(0.32) 1.19(0.33) 1.15(0.26) 1.15(0.34) ＜0.01 NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；TBIL：总胆红素；LDL-C：低密度脂蛋白；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白；GGT: γ谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；hs-CRP：高敏C-反应蛋白；RDW：红细胞分布宽度；ApoA-1：载脂蛋白A1；FBG：空腹血糖

表 1 对照组和冠心病Gensini评分三分位组的一般资料分析

表 2(Table 2)

表 2 对照组和冠心病SYNTAX评分三分位组的一般资料分析 项目 对照组(n=341) 轻度病变组(n=239) 中度病变组(n=247) 重度病变组(n=228) P 年龄(x±s) 62.89±10.94 62.73±10.64 61.96±9.97 62.83±10.38 0.466 性别[男(%)] 183(53.7) 135(56.5) 131(53.0) 126(55.3) 0.383 吸烟[n(%)] 84(24.6) 101(42.3) 103(41.7) 100(43.9) ＜0.01 糖尿病[n(%)] 43(12.6) 56(23.4) 69(27.9) 79(34.6) ＜0.01 高血压[n(%)] 177(51.9) 157(65.7) 166(67.2) 162(71.1) ＜0.01 FBG(mmol/L) 5.18(1.15) 5.42(1.56) 5.62(1.72) 5.44(2.27) ＜0.01 肌酐(μmol/L) 70.2(23.6) 72.3(22.7) 73.1(24.8) 77.0(28.7) ＜0.05 尿酸(μmol/L) 322(132) 332(103) 333(133) 346(130) 0.019 LDL-C(mmol/L) 2.70(1.25) 2.69(1.03) 2.74(1.12) 2.86(1.17) 0.277 HDL-C(mmol/L) 1.12(0.34) 1.04(0.31) 1.03(0.31) 1.01(0.31) ＜0.01 TG (mmol/L) 1.44(1.12) 1.54(1.24) 1.65(1.19) 1.53(1.16) 0.010 TC(mmol/L) 4.36(1.24) 4.33(1.38) 4.41(1.15) 4.55(1.48) 0.350 TBIL(μmol/L) 16.8(6.5) 12.6(4.7) 12.8(4.6) 12.6(5.1) ＜0.01 GGT(U/L) 20.0(19.0) 24.0(22.0) 23.0(25.0) 24.5(22.8) ＜0.01 ALP(U/L) 68.0(23.0) 71.0(28.0) 73.5(27.0) 76.0(27.8) ＜0.01 hs-CRP(mg/L) 1.29(1.87) 1.73(3.28) 2.26(3.88) 2.95(7.22) ＜0.01 RDW(%) 13.1(0.9) 13.2(1.1) 13.2(0.9) 13.2(1.1) 0.570 NLR 2.02(1.36) 2.47(1.96) 2.71(2.05) 2.85(3.00) ＜0.01 ApoA-1(g/L) 1.27(0.32) 1.17(0.34) 1.17(0.27) 1.14(0.34) ＜0.01 NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；TBIL：总胆红素；LDL-C：低密度脂蛋白；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白；GGT:γ谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；hs-CRP：高敏C-反应蛋白；RDW：红细胞分布宽度；ApoA-1：载脂蛋白A1；FBG：空腹血糖

表 2 对照组和冠心病SYNTAX评分三分位组的一般资料分析

把中性粒细胞与淋巴细胞比值按三分位数分成三组：第1个三分位组(NLR＜1.94)患者342例；第2个三分位组(NLR:1.94-3.12)患者341例；第3个三分位组(NLR＞3.12)患者372例。比较三组间Gensini评分及SYNTAX评分的差异(详见表 3)。发现随着中性粒细胞与淋巴细胞比值的三分位数的增加，冠状动脉病变评分也逐渐增大。两种评分的三组间比较，差异均具有统计学意义(P＜0.01)。

表 3(Table 3)

表 3 中性粒细胞与淋巴细胞比值三分位组间冠状动脉病变严重程度的比较 项目 第1三分位组(n=342) 第2三分位组(n=341) 第3三分位组(n=372) P Gensini评分 9.0(23.0) 15.0(31.0) 25.5(39.9) ＜0.01 SYNTAX评分 3.0(10.0) 7.0(13.0) 9.0(13.0) ＜0.01

表 3 中性粒细胞与淋巴细胞比值三分位组间冠状动脉病变严重程度的比较

把NLR与Gensini评分及SYNTAX评分行Spearman相关分析，结果显示NLR水平与冠状动脉狭窄Gensini评分和SYNTAX评分呈正相关(r和P值分别是：r=0.269，P＜0.01；r=0.234，P＜0.01)。控制其他变量，偏相关分析显示NLR水平与冠状动脉狭窄Gensini评分及SYNTAX评分仍呈正相关(r和P值分别是：r=0.213，P＜0.01；r=0.127，P＜0.01)。

把有无冠心病(无=0，有=1)作为因变量，其他变量为自变量，各变量首先进行单因素Logistic回归分析，将P＜0.05的变量纳入多因素Logistic回归分析，发现NLR、高血压、吸烟和GGT是冠心病的独立危险因素(详见表 4)。

表 4(Table 4)

表 4 冠心病危险因素的多变量Logistic回归分析 变量 B Wald P OR 95%CI NLR 0.167 5.636 ＜0.05 1.182 1.030-1.357 GGT 0.010 4.395 ＜0.05 1.010 1.001-1.019 吸烟 0.678 15.925 ＜0.01 1.971 1.412-2.750 高血压 0.588 14.166 ＜0.01 1.801 1.326-2.446 OR：优势比；CI：可信区间；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；GGT:γ谷氨酰转肽酶

表 4 冠心病危险因素的多变量Logistic回归分析

ROC曲线(图 1)显示NLR的曲线下面积为0.644(95% CI：0.609-0.678)。当NLR诊断临界值取3.062 5时，其诊断效能最高，敏感性为40.6%，特异性为80.8%。

图 1(Figure 1)

图 1 NLR预测冠心病的ROC曲线

目前研究已表明冠心病是发生在血管内壁的慢性炎症性疾病^[5]。在动脉粥样硬化过程中，低密度脂蛋白发生氧化，从而刺激巨噬细胞等炎症细胞进入血管壁形成泡沫细胞，释放出多种炎症介质，导致炎症细胞进一步的聚集和黏附，在局部形成了一个炎症反应，导致动脉粥样斑块进一步加重并使其不稳定^[6]。很多研究已表明炎症反应参与了动脉粥样硬化的发生发展，Alber等^[7]通过对5 641个行冠状动脉造影的病人进行研究，发现与冠心病患者相比，非冠心病患者C反应蛋白更低(P＜0.01)，多元线性回归分析显示C反应蛋白是冠心病的独立危险因素。Koç等^[8]在研究高敏C反应蛋白(hs-CRP)昼夜绝对值预测稳定性CAD患者不良心血管事件中，发现hs-CRP的昼夜绝对值水平与不良心血管事件的发生率呈正相关，并表明hs-CRP的昼夜绝对值增加可能有助于预测稳定性CAD患者的长期不良心血管事件。Ates等^[9]研究表明白细胞与冠心病类型及严重程度相关。Kounis等^[10]研究发现白细胞计数是冠心病的独立预测因子。这些研究均表明了炎症反应对冠心病的影响。但白细胞和C反应蛋白在临床上诊断冠心病均有一定的局限性，因为全身各系统的感染或炎症都会引起这两者的升高，其特异性较差，所以在临床诊断工作中价值不大。近年来，中性粒细胞与淋巴细胞比值作为一种新的炎性指标，受到广大的关注。研究表明，当机体处于应激状态下，皮质醇激素会释放增加，导致淋巴细胞下降^[11]。此外当机体处于严重的炎症状态时淋巴细胞也会降低。氧化应激和炎症反应均参与了冠心病的发生发展过程中，因此均可导致冠心病患者淋巴细胞计数的下降。此外，Blum等^[12]研究发现在急性心肌梗死患者中，淋巴细胞下降、CD4/CD8比值倒置和低CD4计数与左心室射血分数下降和大面积心肌梗死显著相关。中性粒细胞参与体内非特异性炎症反应，分泌出多种炎症介质及氧化自由基，促进冠状动脉的局部炎症反应并加重心肌的损伤^[13]。NLR是中性粒细胞和淋巴细胞两种结合的一种新的炎症指标，用它来预测冠心病更具有可靠性和说服力。本研究用了Gensini和SYNTAX评分两种评分方法评估冠状动脉的病变严重程度，使其更具有客观性。

一些研究显示NLR与冠状动脉病变的严重程度呈显著正相关^[14-16]，并且与冠心病患者的不良预后显著相关^[17-19]。Wang等^[20]研究发现NLR与冠状动脉血运重建患者的全因死亡率和发生心血管事件的风险呈显著正相关。一项纳入了682例急性ST段抬高型心肌梗死患者的前瞻性多中心研究^[21]，按照入院时NLR水平分组，对患者平均随访了43.3个月，发现高NLR使患者院内不良心血管事件发生率增加18.9%(P＜0.01)，并且显示了NLR是患者院内和长期不良心血管事件的独立预测因子。一项研究^[22]对106例稳定型心绞痛患者和69例冠状动脉正常对照组进行分析，发现仅NLR是高SYNTAX评分(SYNTAX>32)的独立危险因素，其利用NLR预测高SYNTAX评分时，ROC曲线下面积是0.68，特异性和敏感性都是69%。本研究结果与之前研究的结果一致，无论是按Gensini评分还是SYNTAX评分，NLR均与冠状动脉严重程度呈显著正相关。把NLR水平按三分位数分为三组，发现随着NLR水平的升高，冠状动脉Gensini评分和SYNTAX评分也越高。多元Logistic回归分析发现NLR是冠心病的独立危险因素。用NLR来预测冠心病，当NLR取最佳临界值3.062 5时，其特异性达到80.8%。因此可见，NLR在一定程度上可以预测冠心病的严重程度及预后。在临床工作中用NLR来预测或评估冠心病严重程度时，其优点在于方便、快捷、经济。并且受其他因素影响较白细胞及C反应蛋白的程度小，特异度更高。

总之，中性粒细胞与淋巴细胞的比值是冠心病的独立危险因素，并在一定程度上对冠心病有预测价值，临床上应用起来方便，可以作为临床医生对冠心病诊断及评估治疗效果的指标。