进行性核上性眼肌麻痹 (progressive supranuclear palsy, PSP) 是一种由Tau蛋白病变引起的散发性神经退行性疾病。典型的临床表现是垂直性凝视麻痹、早期姿势不稳定、容易向后摔倒、典型的帕金森样症状、对左旋多巴反应差、假性球麻痹及前额释放症状^[1-5]。颅脑MRI表现为“牵牛花征”、“蜂鸟征”。

1 流行病学及预后

PSP的患病率接近0.005%，平均发病年龄在63岁，从症状开始到死亡的平均时间是7年^[6]。经病理证实的病例无40岁以前发病的^[6]。一些前瞻性研究评估了PSP症状和预后之间的关系，已经证明步态障碍、语言障碍和吞咽困难的患者预后差^[7]。一些学者提出男性、起病年龄较晚及PSP评定量表评分较高的患者是生存期短的独立危险因素^[8]。在疾病的第一年出现摔倒、在疾病的早期出现吞咽困难、尿失禁及认知障碍，在疾病的晚期出现垂直性眼肌麻痹是生存期短的预测因素^{[3, 5, 9, 10]}。Arena等^[11]认为任何睡眠相关症状的出现预示着结果更差，死亡率大约增加4倍。

2 发病机制

PSP是一种散发的、成年起病的以Tau蛋白病变为病理特征的运动障碍性疾病。具体作用于Tau蛋白的机制不是很清楚。目前认为有以下两个方面^[12]：①Tau蛋白在神经元中的主要作用是稳定微管。Tau蛋白产生6个Tau亚型，包括三个 (3R) 或四个 (4R) 亚型微管结合部位。正常人的脑中有等量的3R和4R亚型，而PSP病人脑中有更多的4R亚型。异常的4R蛋白在脑中沉积及4R蛋白过度磷酸化/聚集形成神经元纤维缠结 (NFTs)、神经胶质过多及基底神经节 (主要集中在苍白球区域)、脑干、前额皮质及小脑齿状核内神经元缺失。糖原合成激酶-3(GSK-3) 在Tau蛋白过度磷酸化的过程中起着非常重要的作用，过度磷酸化/聚集的Tau蛋白干扰正常的Tau蛋白的功能，从而导致神经退行性病变。②最近研究认为^[13]：半酰天冬酶-3(caspase-3) 及Appoptosin基因的高表达对PSP的病理也起着至关重要的作用。caspase-3可导致Tau蛋白羧基端断裂，从而导致半酰天冬酶裂解的Tau蛋白聚合并且快速形成神经元纤维缠结，Appoptosin基因的高表达增加半酰天冬酶介导的Tau裂解、Tau聚集及突触功能失调，反之，Appoptosin基因的缺乏减少Tau的裂解和聚集。半酰天冬酶的活化及半酰天冬酶介导的Tau蛋白分裂被认为是早期触发神经元纤维缠结的病理学事件。

3 临床分型

PSP起病隐匿，呈进行性加重。但PSP的临床症状多变，基于Tau蛋白病理学上分布的不同主要有以下几种表型^[14]。

3.1 PSP的Richard综合征 (PSP-RS)

它的临床特征：垂直性核上性眼肌麻痹、严重的姿势是不稳定、早期易摔倒、假性球麻痹、轴性肌强直、对称性的、左旋多巴抵抗性运动不能以及认知障碍，也可出现复视、畏光及眼睑运动不能等其他的非典型的眼征。PSP-RS早期最常出现姿势是不稳定伴摔倒，大部分病人在疾病的第一年出现。PSP-RS的假性球麻痹特征包括吞咽困难和构音障碍，是PSP的支持性诊断。PSP-RS有一系列典型的认知障碍。额叶功能障碍，尤其是行为和性格的改变，在PSP-RS中始终可见，并且在疾病的早期过程，淡漠可能比兴奋等去抑制更常见。执行功能障碍、语言流利性减低在PSP-RS额叶障碍的病人中也很常见。

3.2 以帕金森氏综合征为主要表现的PSP (PSP-P)

主要表现为运动迟缓及椎体外系强直非对称性的分布，在疾病的早期左旋多巴有效。震颤常见，常在疾病的晚期出现摔倒及眼睛运动障碍或在疾病的过程中无此症状出现。在疾病的早期很少出现认知障碍，一些病人，早期可能出现吞咽困难和构音障碍。

3.3 单纯性运动不能伴步态冻结 (PSP-PAGF)

它是一种综合征，左旋多巴抵抗性步态冻结，常伴有运动不能，快速进展为写字过小及发音过弱。PAFG可能是多种神经退行性疾病的一种表现。研究认为PSP是其最常见的潜在的病理过程。

3.4 皮质基底节综合征型PSP (PSP-CBS)

以皮质和基底节非对称性的功能障碍为特征，常包括以下特点：左旋多巴抵抗性强直及运动不能、观念运动性失用症、肢体肌张力障碍、反射性肌阵挛、异己肢体现象、皮层感觉缺失、姿势不稳定及额叶功能障碍。PSP-CBS晚期也可能出现PSP的典型特征如姿势不稳定和垂直性肌麻痹。

3.5 主要表现为说话或/和语言功能障碍的PSP (PSP-AOS和PSP-PNFA)

AOS是运动性语言障碍，病人说话缓慢并且需要努力去说、言语声律障碍及颊面失用症。PNFA的特征是非流利性自发性言语、语法错乱、音位错误，但能理解词语的意义。AOS可能同时存在PNFA。与PNFA相比，AOS似乎是更能预测PSP的病理。部分病人可出现PSP的典型特征，如姿势不稳定、易摔倒、垂直性核上性眼肌麻痹、行为改变。

3.6 以小脑性共济失调为主要表现的PSP (PSP-C)

病理证实的主要为小脑表现 (PSP-C) 的PSP很罕见，以小脑特征为主要表现的PSP在日本比在其他国家更常见。常见症状为：肢体和步态共济失调、帕金森氏综合征、核上性凝视麻痹及在疾病的晚期出现姿势不稳定。PSP-C病人起病越晚，病人摔倒和凝视麻痹的频率越高。

3.7 以原发性脊髓侧索硬化为主要表现的PSP (PSP-PLS)

PLS是以上运动神经功能障碍为特征，包括延髓症状：构音障碍和吞咽困难、无力、强直、腱反射活跃和巴氏征阳性。运动神经元病、帕金森氏病、痴呆是罕见的Tau蛋白病变即肌萎缩脊髓性侧索硬化症/复杂性帕金森氏病痴呆 (ALS/PDC) 的典型特征。但经病理证实的PSP，很少有报道PLS (PSP-PLS)。PSP-PLS的病人，也可同时存在姿势不稳定和摔倒、核上性凝视麻痹及认知障碍。

4 影像学表现

PSP的颅脑MRI表现为^[15]：中脑萎缩、第三、四脑室和中脑环池扩大、壳核及基底节区T2加权像高信号。典型的表现：轴位T2加权像上中脑萎缩呈“牵牛花征”、在矢状位T1加权像显示“蜂鸟征”，这些改变对预测PSP的病人的病理来说有高度的特异性，但这些改变不发生在疾病的早期阶段，对于临床诊断来说，它的敏感性大约66%^[16]。况且这些改变受观察者经验的干扰，容易引起观察者之间意见的不一致。客观量化MRI的形态学改变或能提高诊断的准确性，中脑的宽度和区域、小脑上脚的宽度、脑桥与中脑比、中脑与小脑上脚之比这些都是可评估的指标，后两比值相乘，对鉴别PSP-RS与PD的特异性及敏感性更高。脑灌注成像对PSP的诊断也具有重要作用，代表脑代谢的¹8氟脱氧葡萄糖应用于PET，PSP病人在PET影像学上表现为：前额叶皮质、尾状核、丘脑及中脑基础代谢率减低。

5 鉴别诊断

PSP应该与帕金森氏病相鉴别^[17]。对于一些眼肌麻痹和姿势不稳定发生在PSP晚期的患者，在疾病的早期与帕金森氏病很难鉴别。帕金森氏病的帕金森样症状常是不对称的。早期摔倒及对左旋多巴治疗的效果有限将证实PSP的诊断。吞咽困难常发生在PSP的早期阶段，而帕金森氏病的吞咽困难常发生在疾病的中晚期阶段，PSP的进展比帕金森氏病快。另外，PSP需与非对称性起病的皮质基底节变性相鉴别，它的主要特征包括单侧观念运动性失用、单侧皮层感觉症状、单侧视野忽视、单侧肌张力障碍及部分性肌阵挛。PSP的病人也可能表现为观念运动性失用症，但通常是轻度的、双侧性的。多系统萎缩的自主神经症状较明显并且小脑共济失调常见，但认知功能保留。PSP也常与Pick病或阿尔茨海默病相混，但PSP皮层下痴呆很罕见，可与Pick病或阿尔茨海默病相鉴别。

6 治疗

近40年，对PSP的治疗集中于神经递质替代治疗策略^[18]。普遍被接受的药物治疗靶点是补充多巴胺能、胆碱能 (毒扁豆碱、多奈哌齐、卡巴拉汀) 或γ-氨基丁酸能 (唑吡坦、加巴喷丁) 缺陷，但是对PSP的改善并没有很大的临床意义。尽管这样，左旋多巴 (相当于1 g/d) 和/或金刚烷胺 (相当于450 mg/d) 仍可用于临床进行实验性治疗。肉毒毒素可以帮助抑制提上睑肌，常能达到适度的调节结果。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIS) 可用于治疗淡漠的病人。最新研究表明：前额叶背外侧部低频重复经颅刺激 (rTMS) 对改善脑部的活动及联系有很重要的作用，可用于抑郁、淡漠的病人。防治摔倒及吞咽障碍的支持性治疗，可能延长病人的生存及提高病人的生活质量。

最近几年，PSP的治疗集中于神经保护及疾病症状改善。Tau蛋白功能失调是这种治疗的主要焦点^[19]。基于对病理生理学的认识，治疗集中于抑制Tau蛋白的聚合和/或磷酸化，进而减少Tau蛋白水平及稳定微管。相关治疗的试验如锂 (GSK-3抑制剂) 的试验因为药物不能耐受被终止 (NCT00703677)；Tideglusib：另外一种GSK-3抑制剂，最近进入二期临床试验，结果显示对病人的运动、认知、及日常生活改善没有统计学意义。但是关于影像学亚试验研究却显示有一定的临床意义。另一种激酶抑制剂丙戊酸的二期试验已经完成，但结果尚未出来 (NCT00385710)。稳定微管认为是代偿Tau蛋白功能失调可能的治疗策略，davunetide是来源于生长因子的肽类，是一种活动依赖性保护蛋白，它的临床试验及影像学试验研究均宣布失败。其他受体：线粒体功能失调在PSP的病理生理学中起到一定的作用。关于改善线粒体功能的试验研究——辅酶Q10，经过6周的随机、双盲二期临床试验显示对脑的能量代谢、PSP评定量表有所改善，但每天2 400 mg辅酶Q10的三期临床试验无显著的改善。肌酸、丙酮酸盐、尼克酰胺的结合可能改善线粒体功能，目前已经完成一期临床试验 (NCT00605930)，但是结果不得而知。单胺氧化酶抑制剂-雷沙吉兰的三期临床试验显示1年的治疗对PSP症状改善无统计学意义。

7 小结

进行性核上性眼肌麻痹 (PSP) 虽然罕见，目前尚没有有效的治疗手段，但对于临床医生来说，应掌握其主要的临床特征及诊疗手段，尽可能地提高对PSP的认识并且尽量去尝试、创新新的治疗方法以改善患者的症状，从而提高患者的生活质量。