宫颈癌是妊娠期妇女最常见的妇科肿瘤之一。妊娠期宫颈癌又称为妊娠相关性宫颈癌(cervical cancer associated with pregnancy)，是指孕期、产时和产后6个月内发现的宫颈癌。妊娠期宫颈癌的发病率为0.001%-0.01%，占宫颈癌总发病率的3%，且多数于孕期发现^[1]。过去40年来，妊娠期宫颈癌的发病率随生育年龄推迟呈上升趋势，多发生于20-40岁^[2]。随着生育年龄的推迟，越来越多的妊娠期宫颈癌患者要求延迟生产至胎儿成熟或者保留生育功能。非妊娠期局部晚期宫颈癌患者的标准化的治疗方案是同步放化疗或者先进行新辅助化疗后进行手术治疗。然而，对于妊娠期宫颈癌患者，由于放射治疗可导致自发流产、胎儿先天性畸形和儿科恶性肿瘤，当胎龄妨碍延迟治疗时，新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)能帮助控制病情进展、延长孕周至胎儿成熟、控制肿瘤大小、从而可进行保留生育功能手术，如根治性子宫颈切除^{[3, 4]}。

妊娠期妇女发生癌症的几率为0.04%-0.1%，乳腺癌、血液系统恶性肿瘤、黑色素瘤和宫颈癌是妊娠期妇女最常见的癌症。随着生育年龄的推迟，其恶性肿瘤的患病率也随之升高。妊娠期恶性肿瘤患者的治疗方法包括终止妊娠后接受治疗、延迟治疗至胎儿成熟和化疗。过去，因担心治疗影响胎儿健康，多数妊娠期恶性肿瘤患者选择延迟治疗至胎儿成熟。但是，延迟治疗可能会使其病情恶化。而化疗为保全母儿健康提供了可能性。妊娠2-8周，即胎儿器官形成期是最易导致胎儿发生先天性畸形和流产的时期。妊娠早期化疗药物导致胎儿畸形率为10%-20%，而妊娠晚期胎儿致畸形率则降低至1.3%^[5]。因此，妊娠早期建议尽量不进行化疗，对于需要在妊娠早期进行化疗的患者，则建议终止妊娠后进行化疗^{[6, 7]}。多重研究显示，似乎在妊娠中晚期进行化疗相对安全，然而导致胎膜早破、胎儿宫内生长受限和低出生体重、早产的风险也有所增加^{[8, 9]}。长期研究显示妊娠期使用化疗药物对婴儿学习障碍、造血功能和免疫功能无明显影响。而Amant等^[10]前瞻性研究了研究一般人群和70例宫内暴露于化疗药物的儿童的总体健康水平、认知发育、心脏水平(平均随访：22个月)，发现认知功能障碍和早产有关，但是也不能排除化疗药物的作用。胎儿神经系统的发育贯穿于整个胎儿时期，胎儿血脑屏障相对脆弱，不能完全保护和过滤具有细胞毒性的化疗药物，使中枢神经系统处于相对危险的环境，这可能是导致胎儿认知障碍的一个原因。

妊娠期化疗药物主要包括顺铂、长春新碱、博来霉素等。这些化疗药物中，最常用的是铂类药物。铂类药物对于非妊娠期病人的副作用已经明确，但是对于胎儿的影响目前尚不明确。关于妊娠期使用顺铂的大部分报道主要为小范围的回顾性研究和病例报告。妊娠期任何药物的致畸作用均取决于药物作用时间的长短、剂量和药物的胎盘通过率。但是，目前尚无大量妊娠期间化疗药物代谢动力学及剂量的研究。妊娠期生理变化会影响药物吸收、分布和药物代谢^[11]，这些变化在妊娠晚期更为显著，可能会改变化疗药物的疗效和毒性^[12]。

宫颈癌的新辅助化疗是指宫颈癌手术或放疗前给予全身的化疗，主要针对手术无法切除的癌灶或直接手术难度比较大、估计不能达到理想肿瘤细胞减灭的患者，先行2-3个疗程化疗，再评估是否能实施根治性手术或放疗。与欧美国家相比，中国等多个亚洲国家支持对非妊娠期、肿瘤直径大于4 cm或局部晚期宫颈癌患者术前进行新辅助化疗，以达到控制肿瘤大小，抑制肿瘤增殖、侵袭、转移等目的。过去10年中，非妊娠期患者的局部晚期宫颈癌的治疗已经逐步规范化，治疗方法包括放疗联合化疗、新辅助化疗后进行根治性手术。新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌优势包括以下几个方面：①缩小肿瘤体积从而使患者可通过放疗和手术切除癌灶，提高肿瘤局部控制率；②在疾病早期，抑制肿瘤远处微浸润和局部淋巴结转移；③在盆腔放疗前进行化疗，可促进高浓度的化疗药物输送到肿瘤病灶区抑制肿瘤细胞生长，从而取得更好的疗效。

最近，新辅助化疗已经应用于宫颈癌保留生育功能治疗^{[13, 14]}。大量研究表明随着宫颈癌局部肿瘤体积增大，其所伴随的危险因素相应增加，肿块的大小也与患者预后密切相关。目前，欧洲肿瘤研究治疗中心正在进行一项宫颈癌临床随机试验，研究在治疗ⅠB2-ⅡB期宫颈癌时，以顺铂为基础的新辅助化疗后进行手术治疗是否比同步放化疗疗效更好。研究证明新辅助化疗后的手术治疗对治疗局部晚期宫颈癌起重要作用。那么对于妊娠宫颈癌患者进行新辅助化疗是否同样有效呢？

妊娠期的治疗方案选择需要考虑很多因素，一般情况下，新辅助化疗是妊娠期乳腺癌和淋巴瘤患者继续妊娠的唯一可行的治疗方案。新辅助化疗在非妊娠期局部晚期宫颈癌中研究较多，但对妊娠期宫颈癌，能否通过新辅助化疗防止肿瘤的扩散、延迟终止妊娠的时间以改善胎儿出生后结局上仍存在争议，我们就妊娠期宫颈癌新辅助化疗的化疗时机、化疗药物、化疗方案等方面进行文献复习。

妊娠期宫颈癌患者的治疗需要考虑妊娠时期、胎儿及肿瘤分期等多种因素。若患者接近预产期，此时胎儿肺部已经成熟，则治疗相对容易一些，而且围生期并发症的发生率也相对较低；如果在妊娠早中期诊断为宫颈癌，新辅助化疗则成为控制疾病进展直至其胎儿成活的可选方法。

妊娠期宫颈癌新辅助化疗时机由肿瘤分期、诊断时的孕周和患者意愿决定。2009年，欧洲肿瘤学会对于妊娠期宫颈癌患者的治疗方案提出了会议共识。欧洲指南建议对妊娠期肿瘤直径＜2 cm早期宫颈癌患者和妊娠期局部晚期宫颈癌患者进行新辅助化疗以延长孕周^[15]。2013年欧洲肿瘤学会妊娠期宫颈癌治疗指南认为，无论ⅠA期宫颈癌患者诊断时处于妊娠的何种时期，其治疗均可延迟至产后进行。妊娠期ⅠB1期宫颈癌的患者，若患者继续妊娠意愿强烈，可在妊娠中期进行新辅助化疗，减轻肿瘤负荷^[7]。妊娠期ⅠB2期-ⅡA期宫颈癌患者，若继续妊娠意愿强烈，妊娠中期进行化疗新辅助化疗为其唯一可行的治疗方案。Bokhman等^[16]报道每延期治疗一个月患者生存率就会下降5%，所以延期治疗一定要谨慎，应充分告知患者及家属风险。孕妇如果坚决要求延期分娩，新辅助化疗则是唯一推迟分娩的可行治疗方案。短时间的延期治疗对孕妇的生存率无明显影响。同意新辅助化疗的患者的治疗时间最好在确诊宫颈癌后2周内，最多不应超过4周。

妊娠期宫颈癌联合化疗常见药物为顺铂、紫杉醇、长春新碱、异环磷酰胺等。有学者认为宫颈癌最有效的新辅助化疗治疗方案是TIP方案(紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂)，但妊娠期患者不推荐使用这个方案。妊娠宫颈癌新辅助化疗的单一化疗药物顺铂，似乎是最可靠、也能给大多数病人带来最佳疗效的治疗药物。Zagouri等^[17]以铂类为基础对48例妊娠期中晚期宫颈癌患者进行新辅助化疗，完全缓解为10%，部分缓解为63.4%，平均无病生存期为48.5月，67.4%的患者分娩健康新生儿。Dawood等^[18]回顾性分析1970年至2010年28例妊娠合并宫颈癌患者，以铂类为基础进行新辅助化疗，部分或完全缓解率为74.1%，病例病情稳定率为21.4%，而仅有2例患者对化疗无反应甚至病情进展。以上研究均提示说明铂类药物在妊娠期宫颈癌的治疗中有重要作用，以顺铂为基础的化疗可使大多数妊娠妇女获得一个良好的预后。异环磷酰胺不适用于妊娠期宫颈癌的化疗。Mir等^[19]研究表明，异环磷酰胺对胎儿的肾脏发育有潜在危险。妊娠期宫颈癌的新辅助化疗可选择长春新碱联合铂类药物，但目前该类研究较少，尚需要大量研究证据证实。非妊娠期宫颈癌化疗中，紫杉醇常与铂类联合应用，目前有动物实验证实仅有极少量紫杉醇可以通过胎盘，胎儿血浆中的紫杉醇浓度低于动物母体血浆中的紫杉醇浓度的2%^[11]。但是，在大鼠的研究中，在大鼠妊娠早期使用紫杉醇可导致胎鼠颅面畸形、膈疝、肾和心血管系统畸形。因缺乏临床相关数据，不推荐妊娠期宫颈癌患者使用紫杉醇作为常规新辅助化疗药物。由于妊娠期宫颈癌新辅助化疗相关文献报道的病例较少，还需要大样本随机临床试验评价妊娠期新辅助化疗的有效性。

妊娠4周后受孕酮和雌激素影响，循环血量增加45%，心脏输出量增加50%，肾小球滤过率增加等方面共同影响药物代谢动力学。目前普遍采用的新辅助化疗方案为铂类联合紫杉醇。其中，铂类的用药剂量为每周20-50 mg/m²或每3周50-100 mg/m^2[20]。Emanuela等^[21]报道一例妊娠中期ⅠB2宫颈癌的新辅助化疗，孕18周开始新辅助化疗，采用顺铂治疗，剂量为75 mg/m²，每3周一个疗程，共4个疗程。Marchiole等^[22]报道妊娠期紫杉醇(175 mg/m²)联合顺铂(75 mg/m²)，每3周一个疗程。Amant等^[23]对ⅠB2-Ⅳ期妊娠期宫颈癌患者进行新辅助化疗，化疗方案为顺铂(75 mg/m²)联合紫杉醇(175 mg/m²)，每3周一个疗程。以上报道，患者均具有良好的药物反应和耐受性。还有临床医生采用每2周一个疗程的化疗方案。周晖等^[25]采用紫杉醇75 mg/m²联合顺铂50 mg/m²，每2周1次方案，及紫杉醇135 mg/m²联合顺铂70 mg/m²，每3周1次方案。目前尚无关于不同剂量化疗药物对妊娠期宫颈癌患者生存率影响相关的研究报道。

新辅助化疗能有效地治疗妊娠期宫颈癌患者的肿瘤，但对妊娠的影响还不是很清楚。理论上，任何一种化疗药物都可能导致胎儿畸形。对胎儿的影响取决于孕周、药物的种类和剂量。目前，妊娠期新辅助化疗的患者虽然很少，但是妊娠中晚期进行化疗的公认不良影响是胎儿宫内发育迟缓、胎死宫内、低出生体重和早产。此外，还发现有造血功能抑制、不孕、发育迟缓、癌变和第二代致畸等不良反应。虽然新辅助化疗的效果正在逐渐被肯定，但在妊娠早期还是应当避免应用化疗药物，以防止重要器官和神经系统畸形。Amant等^[10]报道70例母亲在妊娠中、晚期行新辅助化疗的新生儿，随访时间平均为22.3月，新生儿均无导致神经系统异常和心脏畸形及听力下降。因此认为，胎儿暴露于化疗药物并不增加中枢神经系统和心脏或听力发育的异常。而早产儿与认知能力发育异常有相关性，但是化疗药物对胎儿心脏和神经系统的潜在影响有待长期随访。新辅助化疗对妊娠期宫颈癌胎儿的远期毒副反应尚未见文献报道。但有研究者就妊娠期接触过化疗药物的新生儿进行长期的追踪随访，主要观察对心脏和神经系统的远期影响，中位随访时间22.3个月，发现其神经认知能力的评分在正常范围，认知能力发育评分早产儿低于足月儿。需强调的是，肿瘤本身的作用、肿瘤或化疗药物引起的食欲不良以及早产，都可影响胎儿。孕期体内雌、孕激素水平变化及血容量的上升，可影响化疗药物的代谢，目前对于化疗的方案、剂量及疗程尚处于探索过程，为了了解妊娠期化疗的安全性，仍需对患者和婴儿进行长期的肿瘤学和儿科学随访。

妊娠期新辅助化疗的疗效判断主要标准包括完全缓解，部分缓解，稳定病例和进展病例。完全缓解为肿瘤体积消失且无新病灶发生，部分缓解为肿瘤体积缩小大于50%且无新病灶发生，稳定病例为肿瘤体积有所缩小但小于50%，进展病例为肿瘤体积无缩小甚至有新病灶发生。Amant等^[23]对50例妊娠期宫颈癌患者于妊娠期进行新辅助化疗，其中ⅠB1期宫颈癌患者20例，ⅠB2期18例，ⅡA期及以上者12例，诊断时平均孕周为19周⁺²，平均延长孕龄14孕周，治疗结果显示，完全缓解率为6.3%，部分缓解率为62.5%，肿瘤无进展率为28.1%，其中位随访时间为24个月，总生存率为79%。Dawoad等^[18]报道了一例妊娠合并宫颈癌ⅡB期的患者，妊娠中期开始化疗，2周1个疗程，共2个疗程，妊娠28周时行剖宫产终止妊娠，产后进行放化疗联合治疗，随访18个月时患者死亡，新生儿未见明显异常。Feng等^[25]报道一例妊娠合并宫颈癌ⅠB2期的患者，给与顺铂联合紫杉醇化疗，3周一个疗程，共3个疗程，肿瘤缩小了3 cm，妊娠29周时肿瘤复发，同时进行全子宫切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结清扫，随访72个月母亲未见复发，婴儿未见神经系统发育不良。张炳忠等^[26]报道1例妊娠期合并宫颈癌ⅠB2期患者，29周时给与紫杉醇联合顺铂化疗2个疗程，孕33周行剖宫产终止妊娠，术后给予放射辅助治疗，随访1年，母亲未见复发，婴儿发育良好未见异常。

综上所述，虽然新辅助化疗在妊娠期宫颈癌治疗方面还存在争议，但其可以辅助缩小肿瘤体积、提高手术切除率、增加放疗敏感性、延长妊娠期宫颈癌患者孕周等作用，获得了临床医师的广泛认可。但新辅助化疗对患者总生存率的提高、具体化疗方案的选择、给药途径、化疗安全性及疗效评估等还需进一步探讨。妊娠期宫颈癌的新辅助化疗研究资料显示母婴近期结局良好，但目前国内外相关资料非常有限，评价其临床安全性和疗效尚需更大样本及长时间随访的观察。妊娠期宫颈癌发病率低，临床症状不典型，应充分考虑可能给孕妇及胎儿可能带来的影响，结合疾病分期、孕龄、患者生育意愿等制定个性化治疗方案，在满足患者继续妊娠要求的同时兼顾胎儿健康和孕妇肿瘤治疗。