阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 (obstructive sleep apnea hypoventilation syndrome, OSAHS) 是临床常见多发且日益增多的全身性疾病，是由不同原因引起的上呼吸道阻力增高所致，其主要特征为睡眠时反复发作的呼吸暂停，从而导致缺氧或合并高碳酸血症，神经、体液调节障碍及睡眠结构紊乱^[1]。外科手术是治疗中重度OSAHS的重要措施，目前治疗OSAHS的手术方法主要为悬雍垂-腭-咽成形术 (uvulopalatopharyngoplasty, UPPP)^[1]。UPPP手术围麻醉期的风险极高，尤其是全麻苏醒期躁动 (emergence agitation, EA)，可引起创面渗血、误吸以及呼吸道梗阻等并发症，而过度镇静会导致呼吸抑制呼吸困难。

右美托咪定 (dexmedetomidine, DEX) 作为一种高选择性α₂-肾上腺素激动剂，具有剂量依赖性的镇静、镇痛效应，同时具有不影响患者血流动力学以及无呼吸抑制作用的特点，其应用于OSAHS患者麻醉具有其他同类药物所不具备的独特优势^[2]。本研究拟探讨单次不同负荷剂量右美托咪定对中重度OSAHS患者行UPPP手术术后患者苏醒期镇痛、镇静及苏醒期躁动的治疗效果，以期为临床治疗及安全用药提供依据。

本研究经本院伦理委员会批准，选取2015年9月-2016年9月期间来我院耳鼻咽喉科就诊，诊断为中重度OSHAS，拟在全身麻醉下行择期UPPP手术治疗的患者90例。所有纳入患者ASA评级Ⅱ-Ⅲ级，其中男72例，女18例；年龄30-60岁，平均 (47.2±11.6) 岁；体重指数 (BMI) 为27.0±4.1；高血压患者18例 (20%)，糖尿病5例 (5.6%)，Mallampati分级Ⅱ-Ⅳ级。OSAHS患者病情分度是依据OSAHS诊治指南 (2011年修订版)^[3]，充分考虑临床症状和实验室指标，以平均呼吸暂停低通气指数 (apnea hypopnea index, AHI) 作为主要判断标准，夜间最低血氧饱和度 (lowest oxygen saturation, LSaO₂) 作为参考。纳入试验中的中重度OSAHS患者AHI>15次/h，平均 (48±23) 次/h，最低血氧饱和度 (lowest oxygen saturation, LSaO₂) 均＜85%，平均 (65±19)%。所有入选患者血生化指标及肝肾功能均正常，且无心肺疾患。该项研究的排除标准包括：具有已知的对该研究药物过敏的患者；已有手术史或正在接受其他镇痛剂 (如非甾体类抗炎药) 治疗的患者；正在服用α-甲基多巴、可乐定或β-受体阻滞剂治疗的患者；有精神疾病、神经系统或神经肌肉功能障碍以及在进行该项研究前曾有超过2周以上毒品、酒精、烟草制品接触史的患者。

患者均签署麻醉知情同意书，术前禁食8 h，禁饮6 h。采取前瞻性、随机、双盲、安慰剂平行分组的原则将患者分为对照组 (A组)、右美托咪定低剂量组 (B组) 和右美托咪定高剂量组 (C组)。在患者进入手术室后至患者出麻醉后监测治室 (PACU) 期间常规监测ECG、无创性血压 (NIBP)、SpO₂及双频谱脑电图 (BIS)。患者入室后开放静脉通道，B组患者由微量泵静脉泵入DEX负荷剂量0.4 μg/kg，C组患者DEX的负荷剂量为0.8 μg/kg，20 min泵注完。A组患仅泵注生理盐水。本研究的所有药物均由对本研究患者及分组双盲的麻醉医师准备。静脉给予异丙酚 (1.5-2.0 mg/kg)，当意识消失或警觉-镇静评分 (OAAS) 低于3时，辅助呼吸，之后依次给予顺式苯磺酸阿曲库胺 (0.2 mg/kg) 及枸橼酸舒芬太尼 (0.5 μg/kg)。经可视喉镜下气管插管成功后，压力控制模式行机械通气，并保持PETCO₂在30-35 mmHg。手术过程中氧流量2.0 L/min，术中采用七氟醚维持麻醉，盐酸瑞芬太尼[0.5-1 μg /(kg·min)]由微量泵控制持续泵入。手术结束时，停用七氟醚和盐酸瑞芬太尼，并将氧流速度增加至8 L/min。将牙垫与气管导管固定一起，吸痰管清理口腔，确认无血性分泌物。当患者吞咽和咳嗽反射恢复，意识基本清醒，潮气量达到8 ml/kg，呼吸频率12-20次/min，神经肌肉阻滞的残余药效必要时可由新斯的明 (0.04 mg/kg) 及阿托品 (0.02 mg/kg) 拮抗，拔除气管内导管，立刻送至PACU。

麻醉时间定义为从麻醉诱导开始直至停用麻醉药七氟醚。记录特定时间点的顺序依次为麻醉诱导开始、停用七氟醚、首次睁眼时间 (七氟醚监测显示无七氟醚吸进呼出后，每30 s呼唤患者姓名一次)、拔除气管内导管、离开PACU时间。患者气管导管拔除即刻记为T₀，拔管后10 min时间点记录为T₁，之后依次记为T₂、T₃、T₄、T₅、T₆。送达PACU后，在以上每个时间点记录一次Riker镇静-躁动评分^[4](SAS，1分，呼之不应；2分，深度镇静；3分，镇静易唤醒；4分，安静且合作；5分，躁动能劝止；6分，躁动不能劝止；7分，过度躁动)、视觉疼痛评分 (VAS)，Ramsay镇静评分^[5](RSS)，直至病人转入病房。所有的手术后观察值及评分均由同一名对本研究分组毫不知情的麻醉医师完成。在PACU期间，SAS评分达到5-6分、疼痛等级达到3-4级、RSS评分低于3的患者均通过静脉给予镇痛药芬太尼 (1 μg/kg)，并记录镇痛药的使用量。患者在PACU停留期间进行上述指标评价的同时记录患者出现的所有不良反应，包括术后恶心呕吐、呼吸抑制以及心律失常等。判断患者可以送回病房的标准为患者术后完全苏醒、血流动力学稳定时间超过30 min、无呼吸抑制、无疼痛感觉或仅轻微疼痛 (VAS评分1-2分)、无恶心呕吐及无饮水呛咳。对术前临床实验室指标、术后24 h生命体征以及不良反应如心动过缓 (心率＜45次/min)、呼吸抑制 (呼吸频率＜9次/ min)、高血压 (血压高于基线水平30%)、低血压 (血压低于基线水平30%) 等进行严密监测，并给予包括补液以及应用抗胆碱能药物等干预措施。

所得数据采用SPSS 16.0软件建立数据库并进行统计分析，试验数据以x±s及中位数的形式表示，采用单因素方差分析 (One-way ANOVA)，后用Tukey’s post hoc进行均数间的多重比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

各组患者性别、年龄、体重、BMI及ASA分级各组间比较差异无统计学差异 (P＞0.05)，具有可比性，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 各组患者临床资料比较 (n=30) 组别 性别构成 (女/男) 年龄 (岁) 体重 (kg) BMI (kg/m2) ASA分级 (Ⅱ/Ⅲ) A组 7/23 42.3±10.2 68.4(57-74) 26.7±2.6 16/14 B组 6/24 41.7±10.8 69.6(58-75) 27.2±3.1 17/13 C组 7/23 39.4±11.2 67.6(52-76) 26.9±2.8 16/14

表 1 各组患者临床资料比较 (n=30)

虽然各组间的手术持续时间存在统计学差异，但是麻醉持续时间无差异。C组较之A组停麻醉药至首次睁眼时间有所延长。各组间的麻醉时间、停麻醉药至拔管时间及终止麻醉至患者送离PACU时间差异均无统计学意义 (P＞0.05，表 2)。除纳入试验药物外，术中均未通过静脉加用其他辅助药物。

表 2(Table 2)

表 2 麻醉、手术以及苏醒期间各组患者基本情况 (x±s，n=30) 时间 (min) A B C 手术持续时间 62.5±11.3 69.7±10.2* 61.5±12.5# 麻醉持续时间 72.8±11.6 71.5±12.6 72.7±13.1 停麻醉药至首次睁眼时间 11.2±4.5 12.8±5.2 13.9±5.2* 停麻醉药至拔管时间 13.5±6.8 14.9±9.2 15.8±8.4 PACU停留时间 48.2±11.9 52.8±12.5 49.4±12.5  与A组比较，*P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05

表 2 麻醉、手术以及苏醒期间各组患者基本情况 (x±s，n=30)

气管内导管拔除时即T₀，各组SAS和VAS评分差异有统计学意义 (P＜0.05)；C组RSS评分低于A组 (P＜0.05)；B组SAS评分在T₀、T₁、T₂和T₃均低于A组 (P＜0.05)；C组SAS评分在T₆之外的各时间点均低于A组 (P＜0.05)，各组患者组内任一时间点的SAS评分无统计学差异 (P＞0.05)。较之T₀，A组患者从T₂开始各时间点的VAS评分显著降低 (P＜0.05)，C组患者在T₁的VAS评分明显低于A组 (P＜0.05)。B、C两组组间组内比较，T₀后的任一时间点患者VAS评分差异均无统计学意义 (P＞0.05)；A、B两组组间组内比较，T₀后的任一时间点患者VAS评分差异均无统计学意义 (P＞0.05)。较之T₀，C组患者从T₂开始各时间点的RSS评分显著降低 (P＜0.05)。SAS≥5分被认为发生苏醒期躁动^[6]，A组苏醒期躁动发生率20%(SAS≥5分)，B组和C组苏醒期SAS均＜5分，故苏醒期躁动发生率无统计学差异 (P＞0.05)。

表 3(Table 3)

表 3 各组患者苏醒期SAS、VAS、RSS评分 (x±s，n=30) 组别 监测指标 时间点 (min) T0(0) T1(10) T2(20) T3(30) T4(40) T5(50) T6(60) A组 SAS 4.2±0.9 4.4±0.8 4.1±0.7 4.2±0.6 4.1±0.5 4.1±0.4 4.0±0.4 VAS 2.7±0.9 2.3±0.7 2.0±0.6& 2.0±0.6& #38; 2.0±0.6& 2.0±0.7& 2.0±0.7& RSS 2.1±0.6 1.9±0.5 1.9±0.6 1.8±0.6 1.8±0.5 1.8±0.5 1.8±0.6 B组 SAS 3.6±0.6* 3.7±0.6* 3.5±0.6* 3.5±0.6* 3.8±0.5 3.9±0.6 3.9±0.5 VAS 2.1±0.6* 2.0±0.6 1.9±0.6 1.9±0.6 1.9±0.6 1.9±0.7 1.9±0.6 RSS 2.3±0.6 2.1±0.5 2.1±0.6 2.1±0.6 2.1±0.5 2.1±0.5 2.1±0.6 C组 SAS 3.3±0.6* 3.4±0.6* 3.4±0.5* 3.4±0.6* 3.5±0.4* 3.5±0.4* 3.7±0.6 VAS 1.5±0.6*# 1.6±0.5* 1.6±0.6 1.6±0.5 1.6±0.5 1.7±0.5 1.7±0.5 RSS 2.9±0.7*# 2.6±0.7*# 2.1±0.6& 2.1±0.6& 2.0±0.6& 2.0±0.5& 2.0±0.5&  与A组比较，*P＜0.05；与B组比较，#P＜0.05；与T0比较，&P＜0.05

表 3 各组患者苏醒期SAS、VAS、RSS评分 (x±s，n=30)

全麻苏醒期躁动作为全麻术后苏醒期出现的一种严重并发症，主要表现为一种意识与行为分离的精神状态，研究表明，手术应激、麻醉药物及麻醉方法的选择与躁动的发生之间存在密切关系，手术方式和部位也有关联^{[7, 8]}，尤其咽喉手术全麻苏醒期躁动发生率较高^[8]。长时间、高浓度应用吸入性麻醉药是引起躁动的重要原因之一^[9]。

OSAHS是一种有潜在致死性的睡眠呼吸疾病，其直接发病机制是上气道的狭窄和阻塞，或因上气道塌陷，常伴有呼吸中枢神经调节因素障碍。现阶段治疗OSAHS的手术方法主要为UPPP手术^[1]。实施手术治疗时常需在口咽部进行操作，因此对麻醉镇痛效果的要求较高。因口咽部范围较小，且有关黏膜软组织较易水肿或出血，因此对于麻醉苏醒具有较高的要求。作为新型阿片类μ受体相关激动药，瑞芬太尼具有药效强和起效迅速等特点，因其具有酯结构，在血液和组织中接受非特异性的酯酶消解性代谢，并不受到肝肾功能影响，即使长时间持续输注，其时间代谢半衰期亦恒定。同时还可能发挥抑制交感系统和应激反应，以及兴奋患者的迷走神经，扩张动脉及减少循环阻力的效果。七氟醚具有诱导迅速、吸收和消除快等特点^[10]。本研究采用复合瑞芬太尼复合麻醉维持能够较好地发挥了二种药物的各自优点，有利于患者早期清醒和早期拔管，使患者的循环管理相对更加容易，确保麻醉作用平稳，使患者早期清醒拔管。

右美托咪定是一种新型α₂肾上腺素能受体激动剂，具有良好的镇静、镇痛作用^[2]。单次给药后，在0.5-1.5 μg/kg的剂量范围内, 盐酸右美托咪定在健康国人体内的药代动力学符合二房室线性消除模型^[11]。α₂受体激动药物的主要药理作用是降低交感神经系统的兴奋性，在药效上主要表现出血压和心率下降，提示α₂受体激动药物也有助于维持术中患者心血管功能的稳定。同时右美托咪定可降低麻醉后的复苏，减少躁动、寒战、术后恶心呕吐的发生率，作为唯一可唤醒的镇静药物，右美托咪定呼吸抑制发生率低，可降低插管期、苏醒期及拔管即刻各种有害刺激，保持稳定的血流动力学。UPPP手术时长相对稳定，右美托咪定单次负荷剂量或可满足要求，有研究表明单次负荷剂量右美托咪定能减少呛咳，减轻血流动力学变化，减少躁动发生^[12]，有研究在甲状腺手术全身麻醉中也选择单次负荷剂量0.4 μg/kg和0.8 μg/kg ^[13]。本研究团队选择20 min而不是10 min输注完负荷剂量，是考虑到右美托咪定的静脉快速输注盐酸右美托咪定使迷走神经张力增加，可引起低血压、心动过缓和窦性停搏。在年轻健康志愿者中，心动过缓、窦性停搏的发生率也很高。心动过缓和低血压与盐酸右美托咪定输注速度有关，处理方法则首选减缓输注速度，其次有停止用药、增加静脉输液速度、抬高下肢或使用血管活性药。

Riker镇静-躁动评分 (SAS) 是目前可以用来评价成年人躁动的较为可靠的评分^[4]，本研究中，全麻苏醒期躁动发生 (SAS≥5) 时患者的VAS评分亦较高，而有效缓解术后疼痛时，苏醒期躁动的发生率显著下降，该现象亦证实术后镇痛的不足是导致苏醒期躁动的重要原因之一^[14]。而苏醒期躁动的发生率随着镇静程度的加深而下降，提示苏醒期躁动的发生率与镇静的深度密切相关^[14]。另外，本研究中，虽然苏醒期躁动的发生随着右美托咪定的使用而有所减少，同时其严重程度有所减弱，但仍有患者存在不同程度的苏醒期躁动，提示苏醒期躁动的发生可能有其他因素或机制的参与。

综上所述，单次负荷剂量右美托咪定能有效预防中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征手术患者苏醒期的躁动，提高患者的苏醒质量。其机制可能与右美托咪定所具有的镇静及镇痛作用密切相关，且右美托咪定对于减少躁动发生的防治作用具有剂量依赖性。