肾移植术后巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染仍然是肾移植术后最常见的并发症之一，严重影响着移植后人/肾的存活率^[1]。普遍预防是目前临床上应用最为广泛的预防策略^{[2, 3]}，常用的预防性抗CMV的药物主要有更昔洛韦(ganciclovir, GCV)、阿昔洛韦(acyclovir, ACV)、伐昔洛韦(valacyclovir, VCV)和缬更昔洛韦(valganciclovir, VGCV)。其中，GCV是一种新型核苷类抗病毒药物，是目前首选的抗CMV治疗的药物^[4]。但在CMV普遍预防中GCV的临床价值尚未统一^{[5, 6]}。因此，我们对所有GCV预防方案的结果(包括有效性和安全性等)进行Meta分析，旨在探讨GCV在肾移植术后CMV预防中的临床价值。

有2名评价员检索中/英文公开发表的临床对照试验，计算机检索Pubmed、EMbase、SinoMed、Web of Science、the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、万方数据库、中国知网以及维普数据库等，建库至2016年12月公开发表的文献，同时查阅检索结果中所附相似文献及参考文献。英文检索策略为：(“Kidney transplantation” [All Fields] OR “Renal transplantation” [All Fields]”)、“CMV infection” [All Fields] AND “Universal prophylaxis ” [All Fields] AND “Ganciclovir ” [All Fields]AND “Controlled clinical Trial” [All Fields] AND “Humans”[MeSH Terms]；中文检索策略为：“肾移植”、“CMV感染”、“预防”、“更昔洛韦”、“普遍预防”。

① 肾移植术后前瞻性或回顾性队列研究；②抢先治疗和普遍预防方案作为研究的主要目的；③方法学可靠；④数据详实。

① 不相关或体外实验；②病例报告、综述或者会议论文；③重复报道。

如果一个中心的数据多次发表，我们取最新发表的数据。如果一项研究多次报道，我们取随访时间最长的数据。

由2名评价员按照上述纳入与排除标准独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的研究后进一步阅读全文，以确定是否符合纳入标准并提取相关资料。如遇分歧，由第3位作者决定是否纳入。

提取内容包括：①一般资料：文题、第一作者、发表日期和文献来源；②研究特征：研究对象的一般情况、分组方式及纳入的例数；③结局指标[CMV感染发生率、CMV病发病率、肾移植术急性排斥反应(cute rejection, AR)发生率、抗病毒药物副作用发生率等]。

普遍预防：即肾移植术后最初的几个月内，无论是否存在CMV感染的风险，对所有的受者预防性应用抗病毒药。CMV感染：包括CMV DNA血症和PP65抗原血症。CMV病：包括有症状的CMV感染和经病理证实无症状的CMV感染。肾移植术后AR：包括亚临床AR、有临床症状的AR和经病理证实的AR。抗病毒药物副作用：包括白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少以及贫血等，还包括头晕、头痛等中枢神经系统症状以及肝功能异常等。

Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.0软件进行，首先检测研究间的异质性分析：若P≥0.1，I²≤50%，说明研究间存在异质性的可能性很小，使用固定效应模型；若P＜0.1，I²>50%，说明研究间具有异质性，使用随机效应模型并通过亚组分析和(或)Meta回归进行异质性来源的探讨。异质性来源于低质量研究，进行敏感性分析。计数资料采用比值比(odds ratio, OR)作为分析统计量，计算其95%置信区间(95%CI)，并绘制漏斗图来判断是否存在发表偏移。

初检出相关文献2 196篇，其中英文文献1 235篇，中文文献961篇。使用NoteExpress 3.1排除重复文献160篇，经阅读文献和(或)摘要后剔除明显不符合纳入标准的1 024篇文献。进一步剔除重复发表、交叉的和不符合纳入标准的文献2篇^{[7, 8]}。另外，GCV与VGC 3篇中1篇为抢先治疗^[9]，1篇数据不全^[10]，纳入研究过少^[11]，故本次对比研究排除了VGC与GCV对比研究。最终纳入10篇文献。其中，GCV与空白对照对比5项^[12-16]、GCV与阿昔洛韦(ACV)4项^[16-19]、GCV与伐昔洛韦(VCV)3项^{[15, 20, 21]}。检索及筛选流程详见图 1。

图 1(Figure 1)

图 1 文献检索及纳入流程图

纳入研究的一般情况见表 1。所有的研究都包含抢先治疗和普遍预防方案，共纳入10项临床研究。其中随机对照试验6项，历史对照性研究4项。

表 1(Table 1)

表 1 纳入研究基本特征 纳入研究 分组 研究类型 国家 免疫诱导+维持治疗 D/R CMV血清学 结局指标 实验组 对照组 GCV组 分类 n Ang 2003 VCV 73 77 HCT 美国 ATG+三联 D±/R± ①②③ Fle 1998 ACV 39 22 40 RCT 美国 OKT3+三联 D±/R± ①②③④ Pav 2005 VCV 43 40 RCT 希腊 ATG+三联 D±/R± ①②③ Tom 2005 VCV 35 12 36 RCT 捷克 OKT3+三联 Non D-/R- ①②③④ 候小飞2009 30 30 RCT 中国 OKT3+三联 缺如 ①②③④ 张明2006 28 27 RCT 中国 OKT3+三联 Non D-/R- ①②③④ 李宁2005 153 30 HCT 中国 OKT3+三联 D±/R- ②③④ 薛武1999 ACV 65 88 HCT 中国 OKT3+三联 D±/R± ①②④ 邱江2009 ACV 667 329 HCT 中国 OKT3+三联 D±/R± ①②③ 齐隽2005 ACV 30 30 RCT 中国 OKT3+三联 D-/R- ① ③ ACV，阿昔洛韦；GCV，更昔洛韦；VCV，伐昔洛韦。RCT，临床随机对照试验；HCT，历史对照试验。ATG，抗胸腺免疫球蛋白；OKT3，抗CD3单克隆抗体；免疫抑制维持治疗经典三联方案：环孢素/他克莫司+强的松+吗替麦考酚酯。结局指标：①CMV感染；②CMV病；③急性排斥反应；④抗病毒药物副作用

表 1 纳入研究基本特征

肾移植术后CMV感染的发生风险：有4项研究报告了空白对照与GCV的疗效比较，CMV感染总的发生率为26.7%(52/195)，其中空白对照组32.6%(30/92)、GCV组21.4%(22/103)。异质性检验I²=84%，P=0.002，研究间存在异质性，采用随机效应模型。合并OR值(OR=3.38，95%CI 0.19-61.28)分析两组差异不显著(P=0.41)；3项研究报告了ACV与GCV的疗效比较，CMV感染总的发生率为35.1%(431/1 228)，其中ACV组35.3%(272/771)、GCV组34.8%(159/457)。异质性检验I²=79%，P=0.009，研究间存在异质性，采用随机效应模型。合并OR值(OR=1.33，95%CI 0.52-3.41)分析两组差异不显著(P=0.55)；有4项研究报告了VCV与GCV的疗效比较，CMV感染总的发生率为14.8%(54/364)，其中VCV组18.2%(33/181)、更昔洛韦组11.5%(21/183)。异质性检验I²=0%，P=0.40，研究间不存在异质性，采用固定效应模型。合并OR值(OR=1.73，95% CI 0.95-3.16)，分析两组差异不显著(P=0.07)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 更昔洛韦预防肾移植术后CMV感染发生的Meta分析 项目 n(对照组) n(更昔洛韦组) 模型 OR(95%CI) P 异质性I2(%) P 空白对照 92 103 随机 3.38(0.19-61.28) 0.002 84 0.41 阿昔洛韦 272 159 随机 1.33(0.52-3.41) 0.009 79 0.55 伐昔洛韦 181 183 固定 1.73(0.95-3.16) 0.40 0 0.07

表 2 更昔洛韦预防肾移植术后CMV感染发生的Meta分析

肾移植术后CMV病的发生风险：有5项研究报告了空白对照与GCV的疗效比较，CMV病总的发生率为12.0%(49/408)，其中空白对照组15.9%(39/245)、GCV组6.1%(10/163)。异质性检验I²=71%，P=0.008，研究间存在异质性，采用随机效应模型。合并OR值(OR=3.68，95%CI 0.62-21.87)，分析两组差异不显著(P=0.15)；3项研究报告了ACV与GCV的疗效比较，CMV病总的发生率为10.6%(130/1 228)，其中ACV组11.7%(90/771)、GCV组8.8%(40/457)。异质性检验I²=78%，P=0.01，研究间存在异质性，采用随机效应模型。合并OR值(OR=2.51，95%CI 0.76-38.30)，分析两组差异不显著(P=0.13)；有4项研究报告了VCV与GCV的疗效比较，CMV病总的发生率为6.0%(22/364)，其中VCV组7.2%(13/181)、GCV组4.9%(9/183)。异质性检验I²=26%，P=0.26，研究间不存在异质性，采用固定效应模型。合并OR值(OR=1.49，95%CI 0.63-3.51)，分析两组差异不显著(P=0.36), 见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 更昔洛韦预防肾移植术后CMV病发生的Meta分析 项目 n(对照组) n(更昔洛韦组) 模型 OR(95%CI) P 异质性I2(%) P 空白对照 245 163 随机 3.68(0.62-21.87) P=0.008 71 0.15 阿昔洛韦 771 457 随机 2.51(0.76-8.30) P=0.01 78 0.13 伐昔洛韦 181 183 固定 1.49(0.63-3.51) P=0.26 26 0.36

表 3 更昔洛韦预防肾移植术后CMV病发生的Meta分析

肾移植术后AR的发生：有4项研究报告了空白对照与GCV的疗效比较，AR总的发生率为19.9%(81/408)，其中空白对照组17.1%(42/245)、GCV组23.4%(39/163)。异质性检验I²=71%，P=0.008，研究间存在异质性，采用随机效应模型。合并OR值(OR=1.19，95%CI0.38-3.71)，分析两组差异不显著(P=0.77)；2项研究报告了ACV与GCV的疗效比较，AR总的发生率为29.4%(169/575)，其中ACV组57.3%(118/206)、GCV组13.8%(51/369)。异质性检验I²=97%，P＜0.000 01，研究间存在异质性，采用随机效应模型。合并OR值(OR=2.71，95%CI 0.08-87.51)分析两组差异不显著(P=0.57)；有4项研究报告了VCV与GCV的疗效比较，AR总的发生率为12.9%(47/364)，其中VCV组9.4%(17/181)、更昔洛韦组16.4%(30/183)。异质性检验I²=0%，P=0.55，研究间不存在异质性，采用固定效应模型。合并OR值(OR=0.52，95%CI 0.28-0.99)分析两组差异不显著(P=0.05)，见表 4。

表 4(Table 4)

表 4 更昔洛韦预防肾移植术后急性排斥反应发生的Meta分析 项目 n(对照组) n(更昔洛韦组) 模型 OR(95%CI) P 异质性I2(%) P 空白对照 245 163 随机 1.19(0.38-3.71) 0.008 71 0.77 阿昔洛韦 206 369 随机 2.71(0.08-87.51) < 0.000 01 97 0.57 伐昔洛韦 181 183 固定 0.52(0.28-0.99) 0.55 0 0.05

表 4 更昔洛韦预防肾移植术后急性排斥反应发生的Meta分析

抗病毒药物副作用的发生：有4项研究报告了空白对照与GCV的副反应发生的比较，其中空白对照组0(0/245)、GCV组9.2%(15/163)。异质性检验I²=0%，P=0.85，研究间存在异质性，采用固定效应模型。合并OR值(OR=0.18，95%CI 0.04-0.83)分析两组差异显著(P=0.03)；2项研究报告了ACV与GCV副作用的比较，其中ACV组13.5%(14/104)、GCV组7.0%(9/128)。异质性检验I²=0%，P=0.47，研究间存在异质性，采用随机效应模型。合并OR值(OR=2.17，95%CI 0.89-5.30)分析两组差异不显著(P=0.09)；有1项研究报告了VCV与GCV的副作用发生的比较，其中VCV组18.2%(6/35)、更昔洛韦组11.5%(10/36)，两组差异不显著(P＞0.05)，见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 更昔洛韦预防肾移植术后CMV感染中副作用发生的Meta分析 项目 n(对照组) n(更昔洛韦组) 模型 OR(95%CI) P 异质性I2(%) P 空白对照 245 163 固定 0.18(0.04-0.83) 0.85 0 0.03 阿昔洛韦 104 128 固定 2.17(0.89-5.30) 0.47 0 0.09

表 5 更昔洛韦预防肾移植术后CMV感染中副作用发生的Meta分析

GCV是鸟嘌呤核苷的类似物，是肾移植术后最常用的抗病毒药物。GCV在CMV感染的细胞中转化为活性更强的三磷酸GCV，插入到病毒DNA中终止其复制和转录。另外，GCV具有很强的选择性作用，选择性聚集于CMV感染细胞而非正常细胞。但是，耐药是GCV的主要缺点^{[22, 23]}。ACV是最早的抗病毒药物，其需要在病毒胸腺嘧啶核苷激酶的作用下才能抑制DNA的复制，但是人类CMV缺乏这种激酶。因此，ACV目前已极少用于临床。VCV是ACV的前体，也是ACV的活性成分，预防效果与GCV相当，但需要较大剂量。VGCV是GCV的缬氨酸替代制剂，生物利用度高，但是其价格昂贵。

Meta分析结果显示，与未服用抗病毒药相比，GCV并不能降低肾移植术后CMV感染、CMV病以及AR总的发生率，但是能明显降低术后短期CMV感染、CMV病、AR的发生^{[7, 8, 15]}以及肾移植术后CMV感染长期的抗病毒费用^[8]；与ACV和VCV相比，GCV并不能降低肾移植术后CMV感染、CMV病以及AR总的发生率。但是，与ACV相比GCV能显著降低了不良反应发生的风险^[16]、减少了混合感染的发生^[18]，与VCV相比GCV增加了严重AR的发生^{[8, 15, 20]}、提高了移植肾功能延迟恢复发生的风险^[15]。并且，Yango等^[20]研究发现VCV较GCV生物利用度更高、血药分布更快、半衰期更短。

本次纳入的10个研究中均为病例对照研究。所有研究均明确分组，并且不存在选择性结果报道。所有研究结局指标明确，不存在偏倚。本研究虽然采用严格的文献检索和纳入标准，但仍有不足之处：①虽然采用了广泛的检索策略，但诸如增刊、会议论文及部分灰色文献无法获取，且纳入研究信息的限制，该研究只能就相关指标予以评价，因而不能排除潜在的发表偏倚；②所纳入的研究含有大量回顾性队列研究，缺乏大样本、多中心的随机对照研究；③纳入研究间术前免疫诱导方案、术前CMV血清学状态等不尽相同，导致研究间存在异质性，影响了本Meta分析结果的证据强度和可信度。

综上所述，本Meta分析提示：普遍预防可能只是延滞CMV感染的发生，从有效性、副作用的发生上两种预防方案并无优劣，但目前尚缺乏充足的循证医学证据支持。鉴于纳入的研究缺乏大样本、多中心的随机对照研究及文献质量等的限制，对上述结果应持谨慎态度，肾移植术后CMV的预防尚需更多高质量、大样本的临床随机对照研究。