胰岛移植于1972年首次报道逆转糖尿病大鼠的高血糖^[1]，Shapiro等于2000年报道了应用“埃德蒙顿方案”(Edmonton Protocol)成功进行了连续7例异体胰岛移植，移植后患者均获得胰岛素不依赖并维持超过1年^[2]，接下来大量的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示胰岛移植能够减少外源性胰岛素的使用，降低严重低血糖事件发生率。首项胰岛移植Ⅲ期临床试验结果于2016年发布，证实了胰岛移植治疗1型糖尿病病人的疗效^[3]。本文综述了近年来胰岛移植治疗1型糖尿病的临床研究文献，目的是比较胰岛移植和胰腺移植、外源性胰岛素注射治疗1型糖尿病的优缺点，了解目前胰岛移植的临床效果、风险及存在的问题。

胰岛素不依赖率(insulin-independence rates)是评价胰岛移植效果的金标准，1999年以前胰岛移植后患者不依赖胰岛素的比例不足10%^[4]。Shapiro等于2000年报道了应用“埃德蒙顿方案”(Edmonton Protocol)成功进行了连续7例异体胰岛移植，移植后患者均获得胰岛素不依赖并维持超过1年^[2]，该研究在胰岛移植发展历史上具有里程碑意义，后面随着技术革新^[5]，胰岛移植对血糖控制的效果也不断得到改善。Barton等^[6]总结了1999-2010期间多中心共677例患者的数据，胰岛移植后3年不依赖胰岛素的患者比例从早期(1999-2002) 的27%和中期(2003-2006)37%上升到近期(2007-2010) 的44%。大多数中心胰岛移植的5年胰岛素不依赖率不超过50%，少数中心报道了5年胰岛素撤离比例达到60%左右，均和应用较强的免疫抑制方案有关^[7-9]。

胰岛移植对血糖控制的效果不仅仅表现在患者获得胰岛素不依赖，其最显著的效果在于降低1型糖尿病患者发生严重低血糖事件发生率。Gerber等^[10]报道了13例胰岛-肾联合移植患者，其中10例患者在移植前发生过严重低血糖事件，而移植后发生率为零。Badet等^[11]报道10例胰岛移植治疗患者移植前每月发生严重低血糖时间的次数为18±4，而胰岛移植后6月有一例患者每月发生2次，1年后两例患者每月分别发生4、20次。在Vantyghem等^[12]的研究中，胰岛移植患者(13例)对比使用外源性胰岛素患者，其严重低血糖事件发生率在第1年显著降低[(0.3±0.5)% vs (1.6±1.6)%, P＜0.01], 而3年后无显著差异。尽管胰岛移植术后很多患者恢复使用胰岛素，但严重低血糖事件鲜有发生^{[13, 14]}。

糖化血红蛋白(HbA1c)水平能较好反映患者在过去2-3月间的血糖水平，法国和瑞士两国医疗机构组成的GRAGIL网络^[15]的胰岛移植5年随访数据显示83%, 67%, 58%的单独胰岛移植受者(ITA)和80%，70%，60%的肾移植后胰岛移植受者(IAK)达到HbA1c＜7%，移植物存活率75%，胰岛素不依赖率为29%，严重低血糖事件由移植前的4.31次/(人·年)降至0.02-0.27次/(人·年)。

部分学者认为胰岛移植对比外源性胰岛素的优势在于对血糖控制的效果，胰岛素不依赖率不应该作为评估胰岛移植效果的唯一标准，临床胰岛移植联盟(CIT)开展的三期临床试验^[3]将无低血糖事件和糖化血红蛋白正常作为主要终点，而胰岛素撤离作为次要终点，分别有87.5%和71%的患者于第1、2年成功达到主要终点，第1、2年的胰岛素不依赖率分别为52%和42%。

胰岛移植的过程安全，风险较小，除Danielson等^[16]报道1例患者发生原因不明的严重败血症导致死亡外，而其他中心尚未见报道因胰岛移植导致患者死亡的确实案例。随着技术不断进步，胰岛移植并发症发生率从初期(1999-2002) 的50%-53%降至38%(2007-2010)，腹腔出血或胆囊穿破从5.4%降至3.1%^[6]。胰岛移植的并发症发生的主要原因为操作过程和移植后免疫抑制剂的使用，Takita等^[17]报道31%的并发症发生于胰岛移植后10 d，和胰岛输注过程相关，44%并发症发生于移植后50 d左右，和免疫抑制剂使用有关。操作相关最常见并发症为出血、门静脉栓塞、肝脂肪变性，穿刺引起的腹腔出血发生率不同的中心报道不一致，Maffi等^[7]报道33例患者腹腔出血发生率高达36%，而Keymeulen等^[18]报道24例患者无一腹腔出血，大多数中心报道的腹腔出血发生率在10%左右^{[11, 13, 19-22]}。CIT三期临床试验^[3]中，21例病人第1年发生了30起严重不良事件，其中经皮门静脉穿刺引起的出血5起(5/56)。免疫抑制相关的并发症包括白细胞减少，腹痛呕吐、血药浓度高、过敏、感染和肝肾功能异常。大多数中心胰岛移植术后巨细胞病毒感染发生率低于13%^{[7, 20, 23]}，仅Eckhard等^[24]报道48例肾移植术后胰岛移植的患者中60%(29例)发生了巨细胞病毒感染。另外，胰岛移植后患者发生肿瘤也有报道，包括乳腺癌^[16]，原位鳞细胞癌^[23]和皮肤癌^[25]。

从2006年至今有4项对比研究比较了胰岛移植和外源性胰岛素对血糖的控制效果^[25-28]，其中仅Ventruini等^[26]报道胰岛移植组(ITA)对比外源性胰岛素组(IIT)，HbA1c、胰岛素需要量、C肽均未见显著差异，另外3项研究均发现胰岛移植组患者HbA1c水平显著低于外源性胰岛素组，证实了胰岛移植对血糖控制的效果优于外源性胰岛素。Warnock等^[25]报道外源性胰岛素组82只眼中10只发生视网膜病变，而胰岛移植组51只眼无一发生(P＜0.01)；Thompson等^[27]也报道胰岛移植组发生视网膜病变的比例显著减少；Ventruini等报道胰岛移植组对比外源性胰岛素组肾动、静脉血流速度显著增加(P=0.01)。胰岛移植过程存在风险，且需要抗排斥治疗，带来了相应的风险，但对血糖控制的效果优于外源性胰岛素，且降低糖尿病相关并发症发生率。

Maffi等^[7]比较了胰岛移植和胰腺移植的效果发现，早期移植物丢失无显著差异，胰腺移植术后胰岛素不依赖率显著高于胰岛移植(76% vs. 57%)，但是胰腺移植患者发生不良事件的比率增加，包括患者住院时间延长，再次手术率高，巨细胞病毒感染和其他感染发生率、免疫相关急性并发症发生率均高于胰岛移植组。胰腺移植和胰岛移植术后均需要抗排斥治疗，但胰腺移植术后5年胰岛素不依赖率高于胰岛移植(70% vs 20%-50%)，5年血清C肽水平(反映胰岛存活)和胰岛移植相当(70% vs 70%)，并发症发生率和死亡率高于胰岛移植^[29]。

胰岛移植对患者创伤小、能够稳定控制血糖且耐受良好，缺点是需要长期服用抗排斥药物。目前单独胰岛移植的适应证控制较严格：成年1型糖尿病病人＞5年，C肽＜0.3 ng/ml，经过合理的内科治疗后血糖控制不理想，反复出现低血糖(1年内至少1次)及由此引发的意识障碍^[30]。肾移植患者术后需要抗排斥治疗，接受胰岛移植后不增加排斥药的剂量，故糖尿病导致的肾衰竭和肾移植术后血糖控制不佳是胰岛移植良好的适应证。胰岛移植的禁忌证包括高血压且血压控制不佳、严重心脏疾病、微白蛋白尿、肾小球滤过率＜80 ml/(min·1.73 m²)^[31]。

胰腺移植目前主要作为肾移植的附属手术，适合于能耐受手术的肾移植病人，对于心脏储备不足、严重冠脉疾病、年龄大或不愿意手术的病人，胰岛移植是替代胰腺移植的合理选择，且随着胰岛移植技术的改进，有中心报道5年胰岛素不依赖率达到60%^{[8, 9]}，接近胰腺移植的水平。肾移植术后发生终末期糖尿病肾病的患者行胰腺移植风险较大，更适合胰岛移植^[31]。

虽然胰岛移植在过去的十多年中发展迅速，但也存在诸多问题：① 胰腺往往来源于公民器官捐献，而胰岛移植往往一次需要收集两名供者胰腺所含胰岛，更加导致了胰岛来源短缺；② 胰腺的保存、胰岛分离纯化过程缺乏标准流程，且胰岛获取的效率偏低，导致了胰岛浪费；③ 目前胰岛主要通过介入途径注入门静脉系统，过程中容易出血，造成肝血管栓塞，门静脉周围肝脂肪变性，且胰岛在入血后发生“经血液介导的炎症反应”(the instant blood mediated inflammatory reaction，IBMIR)，导致移植后早期移植物大量丢失和功能损伤；④ 胰岛定植于肝脏后遭受免疫攻击，需抗排斥治疗，免疫攻击和抗排斥药物的毒性导致胰岛不断丢失，影响长期效果，这些因素制约了胰岛移植在临床上的广泛应用。

胰岛移植发展迅速，已经成为治疗伴有严重低血糖的1型糖尿病的有效手段，少数中心的长期结果和胰腺移植相当，是不适合胰腺移植的替代选择。但是大多数中心胰岛移植5年胰岛素依赖率不到50%，往往需要多个供体提供胰岛，胰岛制备缺乏标准化。目前改善胰岛移植临床效果的研究方向包括：① 改善胰岛的分离纯化技术，提高胰岛的生产率；② 降低移植过程中胰岛的丢失，包括微囊技术、将间充质干细胞(MSCs)与胰岛一起移植、减少IBMIR、寻找更合适的胰岛移植部位等；③ 优化免疫抑制方案，减少免疫系统对胰岛的攻击、对胰岛的毒性和副作用，提高长期效果。国际上限制胰岛移植的重要因素是供体紧缺，而目前国内公民器官捐献(DCD)的器官获取中，胰腺绝大多数被浪费掉，建立胰腺冻存的标准流程和胰岛库是目前迫切需解决的关键问题，具有重大意义。