非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，在疾病的进展过程中约20%-40%的患者会发生脑转移^[1]。没有接受任何治疗的脑转移患者，中位生存时间不足3月。全脑放疗(whole-brain radiation therapy, WBRT)联合类固醇激素在靶向药物出现前，是NSCLC脑转移患者的标准治疗方案，它可以快速缓解中枢神经系统症状，提高患者生存时间^[2]。但上述方法在颅内病灶治疗期间，无法有效控制颅外病灶，故脑转移瘤作为全身疾病进展的一部分，若想使患者生存获益，全身治疗必不可少。传统的化疗药物难以透过血脑屏障，所以化疗药物对脑转移病灶的治疗地位备受争议。不同于化疗药物的作用机制，靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine-kinase inhibitors，TKIs)，间变淋巴瘤激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase inhibitors，ALKIs)、血管内皮细胞生长因子抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor inhibitors，VEGFRIs)在对颅外病灶控制的同时对脑转移瘤也有一定的疗效，且可克服全脑放疗带来的毒副作用，现已成为部分NSCLC脑转移患者不错的选择。本文在此背景下，将非小细胞肺癌脑转移的发生机制，不同靶向药物的疗效，以及药物耐药后的治疗方案的选择作一综述。

1 颅内肿瘤细胞的生长及防御机制 1.1 血脑屏障

血脑屏障是正常脑组织与血液发生物质交换的一道选择性屏障，由大脑内皮细胞间的紧密连接构成。肿瘤细胞因血脑屏障的存在，无法有效入侵中枢神经系统，于是便巧妙避开血脑屏障。这些特定的肿瘤细胞通过“旁路途径”侵入基底膜、突破血管系统(血脑屏障)，建立一个全新的微环境，然后便开始在颅内增殖。随着营养成分的耗竭，最初的肿瘤部位中代谢废物增加，这些代谢物质作为信号，促使种子(肿瘤干细胞)寻找更合适的生长部位^[3]。在治疗方面，多数药物为亲水性大分子，再加上血脑屏障高表达药物外排泵，如P-糖蛋白、多重耐药蛋白(multi-drug resistance protein, MRP)，致使无论是原发肿瘤或继发脑转移瘤对系统性治疗均耐药。也可以说血脑屏障是一把双刃剑，它可以防止肿瘤细胞侵入脑组织中，但在肿瘤细胞侵入脑组织后，它又可以扮演保护伞，从而使肿瘤细胞免受机体免疫系统及系统性药物的影响^[4]。

1.2 血管生成及肿瘤血管化

脑转移瘤形成及发展的另一重要的组成部分是畸形血管生成。肿瘤细胞团先处于无血管期生长，后因缺氧而产生大量血管生成因子，从而诱导血管生成，或瘤细胞依赖宿主已存在的血管上生长，继而出现瘤内血管消退，然后因缺氧诱导血管生成因子作用而发生血管生成。内皮祖细胞也参与了肿瘤血管的生成。这些畸形的肿瘤血管直接导致瘤体内乏氧，同时也将因灌注不足，导致药物无法达到其治疗浓度^[3]。

2 NSCLC脑转移患者靶向治疗 2.1 表皮生长因子-酪氨酸激酶受体抑制剂(EGFR-TKIs)

EGFR突变在NSCLC患者的治疗中占有重要的地位并与患者的预后有密切关系，女性、亚裔、非吸烟患者EGFR突变率较高。EGFR-TKIs是一类抑制EGFR胞内区ATP酶与ATP结合的小分子靶向治疗药物。有相关研究证实：NSCLC合并EGFR突变患者中，EGFR-TKIs敏感性较高，但也更易出现颅内转移^[5]。多项研究发现，如表 1所示：吉非替尼、厄洛替尼等药物，可使部分脑转移患者病灶达到完全或持续缓解^[6-10], 而突变组患者的疗效似乎要高于未经筛选组。2017年发表的一篇关于Ⅲ期前瞻性临床试验的报告，对于合并脑转移的EGFR突变型晚期NSCLC患者，与全脑放射联合化疗相比，靶向药物埃克替尼单药在颅内无疾病进展时间(intracranial progression free survival, IPFS)，无疾病进展时间(progression free survival，PFS)，客观缓解率(objective response rate，ORR)，疾病控制率(disease control rate，DCR)等方面均表现出优越性，且安全性，耐受性良好，但在总生存方面(overall survival，OS)无明显差异^[11]。然而脑转移瘤取材对患者创伤性大，大多数患者及家属难以接受，因此颅内病灶EGFR突变是否与原发病灶一致，我们无法第一时间得知。EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移患者，是否仍仅局限于突变阳性患者，而原发灶与脑转移灶是否突变一致，依然需要大规模前瞻性临床研究证实。

2.1.1 增加脑脊液中药物浓度

TKIs在标准治疗量中，脑脊液中药物浓度远低于血浆浓度。那么提高脑脊液中的药物剂量会不会提高靶向治疗的颅内控制时间，从而增加生存率？有相关个案报道增加给药浓度，脉冲式给药等均可提高脑脊液中的药物浓度。但增加药物浓度，使得难治性和复发性的脑转移灶得到控制，但是进一步提高药物剂量却因为无法耐受的副反应(包括皮疹、腹泻、肝损害等)很难实现；脉冲式给药，相对来说副作用发生率要明显低于单纯增加药物剂量^[12]。

2.1.2 TKIs联合放射治疗

既往脑转移瘤的标准治疗手段——全脑放疗在当前靶向治疗盛行时代，依旧占据一席之地。相关研究表明：全脑放疗联合靶向治疗患者可达到更优的生存获益。我们将联合治疗的作用机理概括为：放疗可破坏血脑屏障，增加其通透性，提高TKIs药物在脑脊液中的浓度^[13-17]，同时TKIs也能增加肿瘤细胞的放射敏感性^[18]，甚至有研究者发现放疗可以减少T790M耐药突变的发生率。在体外细胞实验及动物实验中，无论是吉非替尼或是厄洛替尼均能够增加放射敏感性，使细胞周期停滞，诱导凋亡、加速细胞再群体化，延缓DNA的损伤修复。由于缺乏前瞻性大规模多中心临床研究，所以联合治疗得到的数据却不尽相同^[19-23]，如表 2所示，可能与前期入组患者并未经过筛选有关。值得一提的是：RTOG0320临床试验中，全脑放疗+立体定向放疗(sterotactic radio surgery，SRS)联合替莫唑胺或厄洛替尼相较全脑放疗+立体定向放疗组未能取得生存获益。在126例患者入组后，该试验被迫关闭。所以联合治疗仍然存在争议。目前国内外专家提倡：在TKI治疗过程中出现局部病灶进展后或有颅神经症状时，再行放射治疗，在长期随访的数据上看，并未影响患者的生存时间，但可提高患者的生存质量；小于5个脑转移灶的NSCLC患者中，SRS与靶向联合使用，可减少迟发性颅脑损伤的发生。

2.1.3 EGFR-TKI治疗耐药

在应用EGFR-TKIs大约1年后，绝大多数患者不可避免的产生TKI耐药。在一项回顾性研究中，作者将47例脑转移患者分为3组，EGFR突变TKI初始治疗组(11例)，EGFR突变TKI耐药治疗组(10例)，EGFR野生型治疗组(26例)，每组患者接受WBRT或SRT治疗。不同组间放疗反应率是不同的，TKI初治有效率(RR)为82%，高于TKI耐药组11%(P=0.006)和EGFR野生型组48%(P=0.10)。在单因素分析中TKI的疗效差异在IPFS及OS均有统计学意义，P值分别为0.018，0.005。多因素分析中TKI耐药是可能是获得较短生存时间的独立预后因素，P=0.011^[24]。大多数研究证实，中枢神经系统进展后，继续服用TKIs加局部治疗仍可以带来生存获益。另外第三代EGFR-TKI奥西替尼在临床前研究中也取得了不错的疗效。在AURA扩展队列与AURA2研究中，中枢神经系统ORR为54%，DCR为92%, 既往6个月内未放疗者ORR为68%。AURA3研究表明，在局部晚期或转移性NSCLC患者中，既往EGFR-TKI治疗进展后，并且存在的EGFR敏感突变且中心实验室组织标本确认T790M阳性，奥西替尼相较化疗来说，中位PFS分别为：11.7月、5.6月；在奥希替尼组中，软脑膜转移患者占中枢神经系统转移患者的7/116，7例软脑膜转移患者中的4例软脑膜病灶得到缓解，其中2例完全缓解(CR)，2例部分缓解(PR)。

2.2 ALKIs

间变性淋巴瘤激酶融合基因(anaplastic lymphoma kinase，ALK)是NSCLC中发现的又一驱动基因，发生率约5%^[25]。该基因一般不与EGFR、K-ras、HER2及BRAF等突变基因共存^[26]。ALKIs主要是通过与ALK、c-Met、ROS-1等驱动基因结合，达到阻断该通路的信号传导来实现肿瘤细胞生长抑制及凋亡。

最近研发的ALKIs如克唑替尼、艾乐替尼及色瑞替尼等被证明在ALK融合基因阳性患者中具有良好抗肿瘤活性^[27-33]，如表 3所示。有趣的是：艾乐替尼在ALK基因突变的脑转移患者中无论先前有无使用ALKIs(克唑替尼、色瑞替尼)均能显示良好的抗肿瘤活性^[30]。艾乐替尼之所以有这么好的疗效，是因为药物在颅内有较高的渗透性，且经P-gp泵泵出的药物量也很少。同艾乐替尼一样，色瑞替尼和其他新型复合物例如AP26113和PF-006463922等在颅脑转移患者中也有一定疗效^{[34, 35]}。

ALKIs联合放疗疗效及副作用报道相关数据甚少。尽管联合治疗会带来副作用增加的风险，但ALK抑制剂相对来说副作用小，相关数据有待进一步报道。

Takeda^[36]等分析7例ALK基因重排的患者，在服用克唑替尼后仅出现中枢神经系统进展，在继续服用ALKIs抑制剂同时，给予局部放疗。其中3例患者行SRT，4例患者行WBRT。中位PFS(克唑替尼初始治疗至首次颅内进展时间)为5.5月。所有患者在局部放疗完成后的4月内继续服用ALKIs，无1例患者再次出现颅内进展。我们从中得出颅内进展组在放疗后继续服用ALKIs的疗效可能优于非颅内进展组，且预后更佳。而新开发的二或三代ALKIs对克唑替尼耐药后均有良好的疗效。

2.3 抗血管生成在NSCLC脑转移中疗效及安全性分析

肿瘤组织血管杂乱无章，畸形血管的血流灌注减少，降低了到达靶组织的药物浓度，并导致局部低氧，而低氧又是肿瘤血管侵袭性的标志，它不仅增加肿瘤进展及转移的风险，又能降低诸如放疗等氧依赖性治疗的效果。在近期的临床研究中，VEGFR抑制剂已应用于减少紊乱性血管生成、恢复血管微环境。在抗血管生成药物中，包括血管内皮生长因子抗体，贝伐单抗(Bevacizumab)，多靶点抑制剂舒尼替尼(Sunitinib)，索拉非尼(Sorafenib)，帕唑帕尼(Pazopanib)和范德他尼(Vandetanib)均在不同类型的肿瘤取得了良好的疗效。

非小细胞肺癌的另一大类为肺鳞癌，较腺癌相比，可用的靶向药物相对较少，抗血管生成药物为肺鳞癌患者带来了福音。但在关于抗血管生成的临床研究中，不少学者认为针对肿瘤血管的靶向治疗增加了颅内转移瘤出血及血栓栓塞的风险，所以大多数临床研究将中枢神经系统进展的患者排除在外。最近已有多项回顾性研究发现抗血管生成药物在NSCLC脑转移患者中具有独特的疗效^[37]，尤其贝伐单抗与其他药物联合后，可显著缩小颅内水肿灶，改善患者生存质量，提高患者生存时间。

2015年发表在临床癌症杂志上的BRAIN研究表明贝伐单抗联合一线化疗或二线厄洛替尼治疗NSCLC非鳞癌患者显示，贝伐单抗联合化疗组6个月无疾病进展率为56.6%, 中位无疾病进展时间为6.7月，客观缓解率达67.7%。而在贝伐单抗联合厄洛替尼组因纳入例数较少，尚未作具体分析。在入组的91例患者中，仅有1名患者发生Ⅰ度脑出血事件。法国学者对贝伐单抗联合颅内放疗也做了相应的临床研究，结果证实贝伐单抗联合放疗，大多数患者均可耐受。在AVAIL研究中，贝伐单抗组中3例患者发生颅内转移灶出血(0.5%)，而吉西他滨联合顺铂或安慰剂组中2例患者发生颅脑转移灶出血(0.6%)。这些数据充分说明在中枢神经系统进展后，贝伐单抗联合其他治疗并未增加出血的风险。

NSCLC脑转移患者，治疗效果较差。靶向药物起效快，副反应小，已得到大家的认可。在2017年发表的中国肺癌脑转移诊治专家共识上指出^[38]：对于无症状脑转移患者，EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因突变的晚期NSCLC患者首推EGFR-TKIs；ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗；EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及这两个基因表达状况未知并伴有脑转移的晚期NSCLC患者，行全身化疗联合血管生长因子抑制剂并未增加脑出血的风险。为增加颅内局部控制时间，放疗、化疗联合靶向治疗虽取得一定进展，但远期毒副反应并未被证实，联合治疗仍需慎重进行，但是在疾病进展或存在颅神经症状后，行局部治疗可提高患者的生存质量，但对生存时间有无影响，仍需要大量前瞻性多中心临床试验。

随着肿瘤分子生物学的发展及最新的基因测序技术进步和大数据在医学中的运用，我们期待更多分子靶向药物能够根据患者进行个体化治疗，最终提高疗效，使患者获益。