2016, Vol. 37
肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是以上、下运动神经元损害为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病，可累及皮层、皮质脊髓束、脑干及脊髓前角细胞，主要临床表现为肌无力、萎缩，延髓麻痹及锥体束征。在临床工作中，发现部分ALS患者肌肉无力与重症肌无力(myasthenia gravis, MG)类似，有易疲劳现象，重复神经刺激(repetitive nerve stimulation, RNS)时可出现复合肌肉动作电位(compound muscle action potentials，CMAP)波幅递减现象。
RNS主要用于研究神经-肌肉接头障碍性疾病，例如MG、肌无力综合征等。ALS患者在前角运动细胞受累为主的阶段，临床表现为力弱、肌肉萎缩时，其CMAP可减低，而并无神经-肌肉接头的直接受损；本文旨在分析低频RNS在ALS和MG患者中的异同及其特点，为临床评估和诊断提供帮助。
1 对象与方法 1.1 研究对象 1.1.1 ALS患者2013年12月至2015年8月期间，就诊于武汉大学人民医院神经内科，符合1998年修正版Escorial诊断标准[1]，拟诊或确诊的病例。
1.1.2 MG患者同期就诊于我院神经内科，临床表现为受累肌肉活动后疲劳无力，具有晨轻暮重的波动现象，疲劳试验及新斯的明试验阳性，符合MG的临床诊断标准[2]，部分患者测定乙酰胆碱受体抗体滴度[3]。
1.2 研究方法和观察指标 1.2.1 ALS患者临床指标记录病程、改良肌萎缩侧索硬化功能评分(revised ALS functional rating scale，ALSFRS-r)[4]，并计算病情进展速度[5]。ALSFRS-r包括语言、流涎、吞咽、书写、用餐、穿衣、床上翻身/整理被褥、行走、爬楼梯、呼吸困难、端坐呼吸、呼吸机使用，共12项，总分48；评分从0(完全不能完成任务)-48分(正常)，分值越低，神经功能缺损越重。病情进展速度=(48分-就诊时ALSFRS-r评分)÷病程(月数)。
1.2.2 电生理检测及其指标电生理检测具体方法参照文献[6, 7]。室温30-32 ℃，患者取仰卧位，充分暴露检查部位。神经传导及RNS检测均采用表面电极刺激和记录。
临床疑为ALS的患者，均按照Awaji共识的推荐[8]进行电生理检测，包括常规神经传导以及3个以上区域非同一神经根支配肌肉的针肌电图检测(包括胸锁乳突肌、下胸段脊旁肌)，并常规进行RNS测定。所有临床诊断为MG的患者均进行RNS检查，必要时进行其他电生理检测。
RNS测定时，所有患者均进行3 Hz的低频刺激，选择尺、正中、面、副神经，分别在小指展肌(abductor digiti minimi, ADM)、拇短展肌(abductor pollicis brevis, APB)、眼轮匝肌、斜方肌记录CMAP及其递减反应(decremental response)。所有患者均行尺神经和副神经RNS检测；部分MG患者行正中神经和面神经检测。部分患者采用20 Hz的高频刺激，仅限于尺神经。
低频时，记录重复刺激后连续10次的反应。如果可见递减反应，则分析波形清晰可辨、波幅平稳下降的图形。递减反应的评判方法，采用国内外目前较为一致的标准[6, 9, 10]，即第5个CMAP波幅较第1个降低≥8%。≥1条神经显示递减反应，即判定为RNS阳性。
另外，对于ALS患者，常规神经传导时，在腕部刺激尺、正中神经，分别于ADM和APB记录CMAP波幅，并计算尺/正中神经波幅比值，即ADM/APB比值[7]。
1.3 统计学方法采用SPSS 19.0软件分析数据。各组间计量资料以均值±标准差x±s 表示，组间比较采用t检验；率的比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料及RNS总的阳性率ALS患者68例，男/女(41/27)比例为1.5:1，平均发病年龄(岁)55.6±10.2(27-76)，就诊时的平均病程(月)11.9±9.4(1.5-36)；ALSFRS-r评分38.8±5.6(21-47)。MG患者52例，男/女(24/28)比例0.86:1；平均年龄(岁)47.0±16.4(9-75)。
ALS和MG患者RNS阳性者分别为37例(54.4%)、34例(65.4%)，两组总的阳性率无差异(χ2=0.993，P=0.319)。
2.2 不同神经RNS阳性率在ALS患者，RNS阳性者的比例分别为尺神经4.4%(3/68)、副神经51.5%(35/68)(χ2=6.972，P=0.000)。
在MG患者，RNS阳性者的比例分别为尺神经15.4%(8/52)、正中神经38.7%(12/31)、面神经58.0%(29/50)、副神经65.4%(34/52)(χ2=30.152, P=0.000)。
2.3 RNS递减幅度ALS患者的RNS递减幅度，在尺、副神经均低于MG患者；见表 1。
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表 1 ALS与MG患者RNS递减幅度比较 |
在ALS患者，与RNS阴性亚组相比较，阳性亚组的病情进展速度更快，尺、正中神经CMAP波幅更低，而ALSFRS-r评分、病程及ADM/APB比值无差异(表 2)。
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表 2 ALS患者临床与电生理指标的相关性 |
Mulder等[11]1959年首先报道，在ALS患者中观察到低频RNS波幅递减，提出ALS患者可能存在神经肌肉接头障碍。之后许多报道进一步证实，ALS患者的低频RNS递减并不是合并重症肌无力，而是可能出现运动终板区传递功能障碍所致。
本文的68例ALS患者，主要特点为低频递减。RNS阳性率为54.4%，与Denys等[12]报道的67.0%衰减阳性率相比稍低，可能与本研究仅行尺、副神经RNS有关。本研究发现副神经RNS阳性率明显高于远端尺神经，这与不同部位肌肉的安全系数(safety factor)不同有关，通常肢体远端的肌肉安全系数较高，不易出现低频递减[13]。
ALS诊断排除标准[1]中明确指出，低频RNS递减幅度不能超过20%，认为大多在10%以内[14]；大量研究表明，低频RNS递减超过20%不应作为ALS排除标准[12, 15]。本组资料显示，低频RNS阳性率为54.4%，递减幅度多在10%-20%，但仍有数例患者波幅递减超过30%，说明RNS波幅递减现象在ALS患者中是常见的。在MG患者组，其RNS阳性率与ALS组无差异，但递减幅度明显高于ALS组，多在30%左右，最高可达50%以上。因此，对于临床怀疑ALS且伴有肌肉无力症状波动者，RNS递减幅度对于鉴别ALS和MG有一定帮助；另外，也提示MG与ALS出现RNS低频递减的机制可能不同[16]。MG患者RNS低频递减的主要机制是自身抗体介导的突触后膜乙酰胆碱受体受损，导致突触后膜安全阈值降低，但仍在兴奋阈值之上，当反复刺激时，由于乙酰胆碱被消耗，导致安全阈值进一步降低，并低于兴奋阈值，则不能产生肌肉动作电位，而出现RNS低频递减[17]。
ALS患者这种RNS低频递减现象，提示ALS可能存在神经肌肉接头损害。目前关于该损害的原因解释不一。由脊髓前角细胞病变引起部分轴索变性，以及继发性存活轴索对失神经的再支配，导致神经肌肉突触传递功能不稳定。芽生的轴索释放乙酰胆碱减少，从而使再支配的神经肌肉接头传递功能障碍。轴索的变性和再支配可使突触部位的安全阈降低，从而引起神经肌肉传递功能阻滞[18]。另有研究提出逆行性死亡学说，认为ALS患者神经肌肉接头处存在抗体或毒性物质被突触前膜吸收，逆向转运到细胞体，启动神经细胞损害过程[19]。也有研究者提出离子通道学说，缺失功能的钾通道可使内流钠通道的激活延长，造成轴索的离子功能紊乱，从而引起不可兴奋的去极化状态[20]。
ALS的诊断已经很成熟，如何定量损伤、寻找客观方便的随访指标成为目前一大难题。有研究提出NI (Neurophysiological Index)=尺神经CMAP/DML×尺神经F波出现率可作为ALS随诊指标[21, 22]，我们发现RNS阳性亚组尺神经波幅明显低于阴性亚组。波幅的大小往往反映轴索损害的程度，可认为在ALS患者中，轴索损害越严重，终板越容易出现传递障碍[23]。研究发现，ALS患者病情进展速度快者RNS减低阳性率明显高于病情进展缓慢者。因此，RNS阳性反映了疾病快速进展，是疾病活跃的表现[16, 24]。ALSFRS-r评分是目前临床试验中最常用的评分方法，有学者提出其可反映患者病情变化，预测生存时间[25]，本研究发现RNS阳性亚组和阴性亚组未见明显差异，因此ALSFRS-r评分能否反映患者病情变化有待进一步研究，而RNS阳性可作为随访和判断预后的有效指标。
我们既往的研究表明，尺神经/正中神经CMAP (ADM/APB)比值在为2时，诊断ALS的特异性较高(93.3%)[7]，而本研究提示RNS阳性与ADM/APB无关。因此，ADM/APB在诊断ALS特异性较高，但在随访中并无优势。正中神经低频RNS递减幅度大于尺神经，且正中神经RNS减低幅度与运动波幅呈负相关[26]，尤其在上肢起病的ALS患者中，正中神经RNS波幅减低可作为诊断ALS的特异性指标[27]，而本研究中，发现RNS阳性亚组正中、尺神经波幅明显低于阴性亚组，即正中、尺神经运动波幅低，正中神经RNS波幅递减幅度大，常提示ALS患者病情进展较快。
对于MG有研究提出，近端肌肉RNS波幅减低以及针电极肌电图示肌源性损害和MG严重程度相关[28]，而本研究收集资料时并未对MG的严重程度进行评估，其相关性有待进一步研究。
由于本文为回顾性研究，资料收集中可能出现资料不全，且为单中心、样本量相对较小，这些均可引起偏倚。
总之，ALS患者出现RNS递减反应者占相当的比例，高达50%以上，但递减幅度不如MG；RNS显示递减反应及运动反应波幅低提示ALS病情进展速度更快，有助于预后的随访评估。
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