糖尿病严重威胁人类健康，截至2014年，全球糖尿病患者已达到4.2亿^[1]。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是其最常见的并发症。而糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema, DME)是引起视力丧失的主要原因。DME的流行病学调查显示：每3个糖尿病人就有1个发生DR，而在DR中，DME的发生率可达7%^[2]。因此，DME的治疗对于保持和改善糖尿病患者的中心视力，提高生活质量具有重要的意义。

根据美国早期治疗糖尿病性视网膜病变研究小组(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)的定义，黄斑水肿为黄斑中心一个视盘直径以内的视网膜增厚或者硬性渗出。ETDRS进一步对有临床意义的黄斑水肿(clinically significant macular edema, CSME)进行了说明(符合下面任意一项)：①视网膜增厚距离黄斑中心凹500 μm以内；②视网膜硬性渗出距中心凹500 μm内，并伴有视网膜增厚；③视网膜增厚范围为1个或大于1个视乳头面积，且和中心凹的距离小于1个视乳头直径(1 500 μm)。临床医师常将DME分为两类：局灶性、弥漫性。

引起DME的病理机制非常复杂，VEGF与炎性因子/血-视网膜屏障(blood-retinabarrier, BRB)的破坏；视网膜灌注不足；玻璃体视网膜界面异常等因素都可以导致DME的发生，而高血糖、高血压、脂代谢紊乱、贫血等是引起DME的高危因素。2014年我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南^[3]指出：根据DME的临床特征，可单独或联合使用激光治疗、抗VEGF治疗、糖皮质激素治疗、玻璃体切除术治疗。立足该指南，本文重点对目前DME治疗方法的最新进展进行综合性阐述。

1 激光治疗 1.1 局部/格栅样光凝(macular laser photocoagulation, MLP)

曾是DME治疗的金标准。局部光凝对引起局限性病灶的微血管瘤瘤体、IRMA、渗漏的毛细血管进行封闭。格栅样光凝主要用于弥漫性黄斑水肿，作格子样或“C”字形光斑，黄斑中心凹无血管区回避；尽管激光治疗非常有效，但依然存在创伤，如光感受器破坏、激光斑逐渐扩大、诱发脉络膜新生血管、视网膜下纤维化等。改良DR早期治疗研究(ETDRS)激光光凝的出现降低了激光损伤，其设置参数为：50 μm大小，持续0.05-0.1 s，局部光凝能量设定以达到灰白色为准，格栅光凝的光斑隐约可见即可，光斑之间间隔2个光斑直径^[4]。

1.2 阈下微脉冲二极管激光治疗(subthreshold diode micropulse laser photocoagulation, SDM)

SDM的原理是将激光光束分割成一系列短脉冲激光，产生不可见光斑的同时作用范围局限，从而降低了对周围组织的热损伤。一项随机对照试验的Meta分析显示：随访1年内，患者经SDM治疗后视力优于传统的激光治疗^[5]。也有研究显示SDM的治疗效果受DME严重程度的影响，对轻、中程度的DME可明显减轻水肿，提高视力，安全有效，对重度DME效果欠佳^[6]。新激光技术不断出现，正逐步替代传统的激光治疗。

2 抗VEGF药物治疗 2.1 雷珠单抗(Ranibizumab)

是重组人源性IgG₁ kappa抗体片断，分子质量为48 kU，可以结合所有的VEGFA异构体。单纯雷珠单抗注射、雷珠单抗注射联合激光治疗在视力、解剖结构上都优于单纯激光治疗，单纯雷珠单抗注射与雷珠单抗注射联合激光治疗的效果相当。

2.2 贝伐单抗(Bevacizumab)

为IgG₁单克隆抗体，分子质量为149 kU，可以结合所有的VEGFA异构体。BLOT研究显示贝伐单抗眼内注射治疗DME优于激光治疗。

2.3 阿柏西普(Aflibercept)

可以结合VEGFA和VEGFB以及胎盘生长因子1和2，亲和力、活性可持续时间均明显优于雷珠单抗。Korobelnic研究^[7]表明阿柏西普眼内注射治疗DME效果优于激光治疗。

2.4 康柏西普(Conbercept)

是我国研制、具有全球知识产权的国家一类生物新药康柏西普眼用注射液，尚未被我国正式批准用于DME的治疗。目前获得美国食品和药品监督管理局(FDA)准许在美开展Ⅲ期临床试验研究。

目前对阿柏西普(2.0 mg)、雷珠单抗(0.3 mg)、贝伐单抗(1.25 mg)治疗DME在疗效、价格等方面进行比较：贝伐单抗价格最低，对于重度视力损害者，使用阿柏西普效果最好，治疗1年后阿柏西普与雷珠单抗疗效相当^[8]。

3 糖皮质激素

常用曲安奈德、地塞米松和氟米龙，作用的可能机制有下调VEGF的表达，促进血视网膜屏障功能恢复，副作用有高眼压、白内障、眼内炎等。难以控制的高眼压是限制糖皮质激素使用的主要原因。眼内缓释剂使用可以降低多次眼内注射所累积的眼内炎风险^[9]。

3.1 曲安奈德(TA)

糖尿病视网膜病变的临床研究网络研究显示：TA+激光组平均BCVA改善明显优于单纯激光组^[10]。TA在临床治疗中效果不佳的主要原因是其白内障的高发生率。目前曲安奈德仍在临床广泛应用，尤其对人工晶状体眼、抗VEGF药物反应差的DME患者^[11]。

3.2 地塞米松

由于地塞米松磷酸钠注射液在眼内的高清除率，直接眼内注射对DME没有明显效果，地塞米松玻璃体内植入物应运而生，在大多数患者中可以保持3-6个月的有效性^[12]。

3.3 氟米龙(Fluocinolone Acetonide, FA)

氟米龙通过特殊装置植入后可在3年内缓慢有效释放氟米龙，且没有明显增加高眼压的发生，已被FDA批准用于DME的治疗。FAME研究组^[13]通过纳入956例DME患者，观察低剂量(释放FA 0.2 μg/d)、高剂量(释放FA 0.5 μg/d)和安慰剂，结论指出24个月和36个月时两种浓度均显著提高最佳矫正视力(BCVA)，但有不同程度眼内压升高和白内障形成。

4 非甾体类消炎药(NSAIDs)

通过抑制前列腺素合成酶消除炎症。研究表明^[14]：双氯芬酸(Diclofenac)500 μg/0.1 ml与TA 4 mg/0.1 ml玻璃体腔内注射后，在随访的12周，双氯芬酸钠对DME的治疗有类似于类固醇激素的作用，且对眼压没有明显影响。

5 玻璃体切除手术

玻璃体切除或联合内界膜剥离术，可解除黄斑切线方向的牵引，清除玻璃体内的致病因子，液体的流动性及弥散性增强等。对无论是否存在牵拉因素的病例，单纯玻璃体切除术、玻璃体切除联和内界膜剥离术均可提高视力，内界膜剥离术疗效并不确切。一项Meta分析的结果亦指出目前没有充分的证据表明玻璃体切除术中内界膜剥除的有效性^[15]。

6 其他治疗药物及方法 6.1 MP0112^[16]

是一个特定的锚蛋白重复区，可以结合VEGF-A亚型，中和房水中VEGF的半衰期达8-12周之久，临床试验表明可减轻黄斑水肿、提高视力。

6.2 PF-04523655(PF)^[17]

是一种小干扰RNA，可结合和阻止RTP801基因表达，而RTP801基因和HIF/VEGF表达相关，临床试验表明PF的使用可明显提高DME患者BCVA。

6.3 贝伐西尼(Bevasiranib)^[18]

是一种小干扰RNA，能够抑制VEGF的产生，但对已出现的VEGF则无影响，因此可作为Anti-VEGF药物的辅助疗法。

6.4 干扰素^[19]

是VEGF和其他因子的阻滞剂，同时改善血视网膜屏障，有病例报告表明其可明显提高BCVA、降低视网膜厚度，但需进一步的随机对照研究评估其治疗DME的疗效。

6.5 雷帕霉素^[20]

结膜下或玻璃体腔注射可以减轻DME。

6.6 Abiciparpegol^[21]

目前正处于临床试验阶段，比阿柏西普等抗VEGF药物更长效。

6.7 药物缓释新装置^[22]

可根据实际需要装载一定量的抗VEGF药物于玻璃体腔，降低了费用及频繁注射所带来的风险。

6.8 基因治疗

使用病毒作为基因载体，表达中和VEGF蛋白(sFLT01)^[23]，起到持续抗VEGF作用。

6.9 AKB-977

新靶点Tie2信号通路^[24]是视网膜血管稳定的主要通路，AKB-977激活该通路，可有效减少VEGF诱导的泄漏与新生血管。雷珠单抗联合AKB-977治疗DME较单独使用雷珠单抗效果好^[25]。

7 系统治疗 7.1 严格的血糖控制

糖尿病控制与并发症试验(The Diabetes Control and Complications Trial, DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospectie Diabetes Study, UKPDS)表明严格控制血糖可以降低视网膜病变的进展。血糖控制最重要的指标是糖化血红蛋白(HbA1c)，Wisconsin糖尿病视网膜病变研究组(WESDR)^[26]发现升高的基线HbA1c与DME的风险增加有关。DCCT及其后续糖尿病控制与并发症的流行病学(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC)研究证实早期开始胰岛素强化治疗可以降低远期并发症风险，尽管胰岛素治疗可能会加重DME，但比不上它控制血糖所带来的益处。对于已存在的DME的患者，需慎用格列酮类降糖药，因该药可能会加重病变^[27]。

7.2 降低血脂

血脂代谢异常是DME的一个危险因素。高脂血症通过局部炎症导致血管内皮功能障碍，从而引起渗透性增强；脂肪沉积堵塞血管，导致缺血缺氧。这可能解释了硬性渗出增加的原因。然而，血脂在视网膜血管损伤作用的确切机制尚不清楚。他汀类药物被证明可以降低DME^[28]。降脂药物非诺贝特可以改善视网膜硬性渗出，降低需要激光治疗的视网膜病变^[29]。

7.3 控制血压

高血压可增加血管渗透压从而可加剧异常血管的渗漏，血管通透性增加可能会导致血管阻塞，最终导致不可逆的缺血缺氧。高血压也会因慢性剪切力导致血管基底膜增厚，动脉增厚可阻塞附近的静脉，进一步恶化。WESDR研究组证实高血压和DR的视力丢失有关。一个结论类似的研究更明确指出，对于收缩压高于160 mmHg的患者，血压每增高10 mmHg，DME的发生率增加23%^[30]。收缩期高血压、舒张期高血压均与DME密切相关。因此，控制血压有利于控制DME。

7.4 促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)

贫血性缺氧缺血可能增加视网膜血管的通透性，从而导致DME。全身应用EPO改善贫血已被有效地用于治疗DME。玻璃体腔注射EPO可使DME患者视力在短期内得到提高^[31]，可能是由于EPO的神经保护特性、预防糖尿病视网膜微血管损伤、以及其保护视网膜色素上皮细胞屏障功能的能力。

DME是糖尿病常见的眼部表现，是导致DR患者视力丧失的主要原因。激光、抗VEGF、激素、玻璃体切除手术等治疗成为最常用的治疗方法，而新的药物、新的装置亦渐渐崭露头角，同时，系统治疗在改善治疗结果中也不容忽视。优化DME的治疗需针对各个发病环节，采用不同治疗手段相结合。伴随新治疗方法的问世，我们希望挖掘更有效的途径，从而改善糖尿病患者的视觉质量！