淀粉样变性是由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质在各组织和脏器细胞外间隙沉积，从而破坏细胞和器官功能的一种进行性疾病。淀粉样变主要累及心、肝、肾、脾、胃肠、肌肉、皮肤、神经系统等部位。遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hereditary transthyretin amyloidosis, ATTR)是一种以转甲状腺素蛋白(transthyretin, TTR)为沉积物的淀粉样变性，为临床上罕见的疾病。

淀粉样变性依据形成淀粉样物质前体的化学结构不同主要分为6型：原发性淀粉样变性或淀粉样轻链(light-chain amyloidosis, AL)型、继发性淀粉样变性或淀粉样A蛋白(amyloid A proterin, AA)型、遗传性淀粉样变性或家族性淀粉样变性、透析相关性淀粉样变性、老年性淀粉样变性和局限性淀粉样变性^[1]。遗传性淀粉样变性为常染色体显性遗传，是由于遗传基因突变导致淀粉样物质沉积，这些淀粉样蛋白包括TTR、淀粉样载脂蛋白A1(Apo A1)、淀粉样载脂蛋白A2(Apo A2)、凝溶胶蛋白(gelsolin)、溶菌酶(lysozyme)、淀粉样纤维蛋白原Aα链(AFib)、淀粉样半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(ACys)等。遗传性淀粉样变性中TTR变异最多见且为最严重的类型。TTR基因位于18号染色体1区1带1亚带上，有4个外显子和3个内含子区。迄今为止，突变发生在第二、三、四外显子中。Val30Met FAP是TTR基因突变中最常见的一型。TTR是一种具有可溶性的四聚体血清蛋白，每个单体含127个氨基酸由14 000个碱基组成，90%由肝脏产生，还有一部分由脑脉络丛及视网膜组织中产生。TTR以四聚体形式发挥生物功能，负责转运视黄醇和甲状腺素，正常生理情况下约转运20%的甲状腺素。TTR发生突变并导致四聚体裂解为单体时，不断形成淀粉样蛋白原纤维，导致淀粉样物质沉积。单体是形成淀粉样纤维的唯一形式。遗传性转甲状腺蛋白淀粉样变性是一种以TTR为沉积物的淀粉样变性疾病，以常染色体显性遗传，并具有广泛的种族分布的特点。

ATTR的临床表现包括感觉运动性周围神经病和自主神经病、中枢神经系统淀粉样变性和非神经系统病变(心肌病、肾病、玻璃体浑浊)。感觉运动性周围神经病开始时是下肢足部感觉异常和感觉减退，数年后出现运动神经病，包括感觉异常、痛觉减退、感觉缺失、肌无力、肌萎缩、双下肢营养不良性溃疡。一些患者自主神经功能障碍可能是发病的首要表现，可以表现为直立性低血压、便秘与腹泻交替、发作性恶心呕吐、胃排空延迟、阳萎、无汗症、尿潴留或尿失禁。中枢神经系统淀粉样变性表现为痴呆、精神障碍、视物不清、头痛、癫痫发作、肌肉麻痹、肢体瘫痪、共济失调、脊髓病变、脑积水或颅内出血。非神经系统病变表现有心脏传导阻滞、进行性心肌病；蛋白尿、血尿等肾损伤表现；皮肤晦暗、皮肤无光泽且弹性差；玻璃体浑浊等。周围神经及自主神经功能障碍为最常见的临床表现。其中以周围神经病及自主神经功能障碍为主要表现的ATTR称为家族性淀粉样变性周围神经病(familial amyloid polyneuropathy, FAP)。疾病最初表现为周围神经病及自主神经功能障碍，随着病情的进展越来越多的脏器受累。询问患者是否有遗传性淀粉样变性家族史。确诊需依据活体组织学检查并进行刚果红染色。对受累器官或组织进行活检，在怀疑淀粉样变性且无条件对受累器官或组织进行直接活检的患者中，皮肤、腹壁皮下脂肪组织、胃或直肠黏膜都是较好的替代部位。对轻链κ、轻链λ、transthyretin、淀粉样A蛋白进行免疫荧光染色有助于确定淀粉样物质前体的类型。血浆免疫固态电泳亦有助于淀粉样变性的分型。激光显微切割质谱分析(laser microdissection and mass spectrometry, LDMS)是确定淀粉样变性类型的一个有效方法，将诊断准确率由76%提高到94%^[2]。TTR免疫荧光染色在确定心肌淀粉样变为TTR基因类型时会出现假阳性，当轻链κ、轻链λ免疫荧光染色与血浆免疫固态电泳的结果不同时，应当用质谱分析(mass spectrometry, MS)来进一步确定诊断^[3]。分子基因检测通过对TTR基因进行全系列分析，使突变检测率达99%及以上。缺失/复制分析检测技术可发现一些受累个体先前测序分析表现为阴性的突变类型。根据患者的临床表现、家族史及组织活检发现淀粉样物质和导致疾病的TTR基因突变等辅助检查结果，可以作出诊断。ATTR呈慢性进展，应早发现、早诊断，尽早给予干预治疗，以减少对组织器官功能的损害及并发症的产生。

ATTR的支持治疗包括改善症状及营养支持。对于有心脏淀粉样变性的患者应注意休息，控制体力活动，避免精神刺激。体位性低血压可应用穿弹力袜来改善。患者出现腹胀、恶心、呕吐可用多潘立酮片对症处理。治疗ATTR可从以下方面考虑：① 通过肝移植和基因治疗等方式将突变TTR基因转换为正常TTR基因；② 抑制突变TTR基因的mRNA的产生；③ 稳定TTR蛋白四聚体的结构；④ 抑制淀粉样物质沉积；⑤ 降低血浆中突变TTR蛋白水平。目前肝移植是治疗ATTR最有效的治疗方式^[4-7]。FAP患者行肝移植后的长期过程中眼和心脏并发症会发生进展^[8]。根据心脏和神经系统评分为高风险的患者应谨慎选择肝移植并考虑联合治疗方式^[9]。肝移植术前须评估患者的心肺功能、肾功能等状况。术中仔细操作，减少出血，注意保护心功能、肾功能，改善循环，减少肾脏的缺血再灌注损伤。尽量减少输血，术中和术后维持血红蛋白在较高水平(80 g/L以上)。siRNA可与TTR基因转录生成的mRNA结合，从而减少TTR的产生^[10]。反义寡核苷酸可抑制TTR蛋白的产生，肝组织TTR mRNA和血浆TTR水平减少约80%^[11]。抑制淀粉样物质形成有可能阻止病理变化。姜黄素在生理pH环境下可与TTR结合并稳定其第三、四单体结构，从而阻止淀粉样变性的病理变化^[12]。绿茶中含有丰富的儿茶酸，能够抑制多种淀粉样蛋白的形成。Kristen等^[13]研究表明19名ATTR合并心肌病的患者服用绿茶或绿茶提取物12个月后，左心室厚度和质量并未增加。非甾体类抗炎药、铬剂和氯苯唑酸可稳定TTR的四聚体结构，可用于ATTR的治疗^[14]。二氟尼柳可与TTR的甲状腺结合位点，从而阻止TTR四聚体结构分解并稳定其四聚体结构。二氟尼柳对ATTR(Val30Met)自主神经功能障碍和迟发型FAP有治疗效果^[15]。ATTR小鼠模型运用多西环素治疗显示淀粉样物质分解及TTR淀粉样物质沉积减少^[16]。氯苯唑酸已被欧洲和日本批准用来治疗突变TTR淀粉样变性。突变TTR淀粉样变性患者每天服用氯苯唑酸20 mg能有效稳定TTR蛋白的四聚体结构^[17]。氯苯唑酸能维持生化指标和超声心动图参数稳定^[18]。氯苯唑酸可延缓TTR-FAP患者的神经功能障碍，维持生活质量及营养状况^[19]。一些新的治疗方法尚处于临床试验阶段，这些方法可能防止病情的进展。