2017, Vol. 38
2. 中南大学湘雅三医院/卫生部移植医学工程技术研究中心 湖南 长沙 410013
2. The 3rd Xiangya Hospital of Central South University & Research Center of National Health Ministry on Transplantation Medicine Engineering and Technology, Changsha 410013, China
活性氧(reactive oxygen species，ROS)主要包括处于自由基状态的氧, 如超氧阴离子自由基(O2-)、羟自由基(·OH)、过氧化物(RO2)、氧有机自由基(RO·)等，即通常我们所说的氧自由基，以及不属于自由基的过氧化氢(H2O2)、单线态氧等[1]。生理情况下人体内不断产生ROS，又不断通过超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、过氧化氢酶(catalase，CAT)等将其清除以维持在一个动态平衡状态，ROS在机体内的主要生理功能包括参与免疫反应和生物体衰老过程，以及调控部分信号系统。现已证实许多疾病，如自身免疫性疾病、缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IRI等炎症性疾病的发生均与活性氧的损伤作用有关。
根据SOD和CAT活性结构相似原理，有学者提出金属卟啉化合物可作为SOD和CAT双功能模拟酶。其具有比SOD和CAT分子量小、水溶性好、更易透过生物膜进入细胞和线粒体、有利于在水溶液中分解H2O2和歧化O2等特点，从而保护细胞和线粒体的正常结构和功能，防止脂质过氧化的发生，以减轻IRI[2]。阳离子型卟啉及其金属配合物比阴离子型卟啉具有更优异的生物活性，这类阳离子型卟啉不仅具有很高的仿酶活性，而且具有抗病毒、抗细菌活性。锰(Ⅲ)-四(4-N-甲基吡啶基)卟啉(TMPyP)是一种典型的阳离子水溶性卟啉。对其进行仿SOD和CAT的部分生物学功能检测, 实验证明有清除
其反应为：Mn(Ⅲ)TMPyP +ONOO- → [oxoMn(Ⅳ)] (氧化型锰卟啉) [oxoMn(Ⅳ)]+O2· /H2O2→ Mn(Ⅲ)TMPyP+H2O(歧化反应)
1 MnTMPyP在急性肾缺血再灌注中对炎症和抗炎症细胞因子的影响在肾脏IR后，伴随着促炎因子的增加，炎症(特别是细胞因子的激活)在IR损伤中发挥着重要的作用。有研究表明在IRI模型中，应用MnTMPyP进行预处理，显著减弱由IR介导的血清肌酐的产生。作为炎症的早期标志物之一的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在肾IR早期阶段增加，TNF-α被ROS激活，TNF-α的增加与IR损伤中的肾损伤密切相关[4]，阻断TNF可以预防损伤。应用MnTMPyP可以明显减少由IR引起的组织TNF-α水平的增高。
白细胞介素(interleukin, IL)-2是刺激T细胞的分化和增殖的细胞因子，并且可以调节几种信号通路，包括肾素-血管紧张素系统(reninangiotensin system，RAS)-丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路和JAK-信号转导和转录活化因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)两条通路。这些通路在细胞增殖、分化、凋亡过程中起着重要的作用[5]。比如在5种不同的MAPK信号转导通路中，ERK1/2信号转导通路调控细胞生长和分化，c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38 MAPK信号转导通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。有研究表明IL-2在IR的过程中主要促进组织损伤[6]。
IL-4是促炎细胞因子，其增强天然辅助性T细胞向辅助性T细胞2(Th2细胞)分化。但是，肝移植模型中使用Toll样受体-4(TLR)敲除供体小鼠的研究中发现：IL-4和IL-10随着肝功能的改善而增加[7]。尽管IL-4的促炎作用已经确定，但IL-4可以抑制IL-1的产生并上调IL-1受体拮抗剂的表达，从而表现出抗炎作用[8]; 因此IL-4的促炎或抗炎作用可能取决于损伤的模型和伴侣细胞因子的水平。经过MnTMPyP进行预处理减少了IL-2、IL-4组织水平的增加，以IR诱导的ED1+巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞增加。减少单核细胞和巨噬细胞浸润对肾IR损伤具有保护作用[8]。
IL-10被认为是抗炎细胞因子并减少Th1细胞因子、TNF-α和干扰素C的产生。另外，IL-6作为抗炎细胞因子的作用通过其对TNF-α和IL-1的抑制作用以及IL-1和IL-10的活化而介导。有研究表明：在猪近端肾小管上皮细胞模型(LLC-PK1) 中MnTMPyP部分恢复由于ATP耗竭/恢复诱导的IL-6和IL-10水平的降低。
MnTMPyP在减少与肾IR相关的炎症中部分有效，减少缺血性急性肾损伤中的炎症指数，并且活性氧在调节急性肾损伤中的促炎和抗炎途径中起作用[9]。
2 MnTMPyP降低肾缺血再灌注诱导的细胞凋亡细胞凋亡传统上由两种不同的信号传导途径定义。外源性或死亡受体途径通过TNF受体1(TNFR1) 相关死亡蛋白(TRADD)[10]和Fas相关死亡结构域(FADD)[11]的活化诱导凋亡。其中Fas是一种跨膜蛋白，属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，它与FasL结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。这些域招募胱天蛋白酶-8(caspase-8)，并导致凋亡的效应蛋白caspase-3的下游激活。相反，内源性或线粒体途径通过细胞色素C释放进入细胞质而启动凋亡，导致caspase-3的活化。正常状况下，胞质中的caspase-3无活性，以procaspase-3形式存在。当细胞接受凋亡刺激时，它被系列反应激活，进而诱导细胞发生凋亡。因此，caspase-3的表达不但反映细胞的凋亡水平，而且反映凋亡启动因素的存在。细胞色素C从线粒体的释放受各种蛋白质调节，包括抑制凋亡作用的Bcl-2、促进凋亡的Bax[12]。
在IR损伤后，TNF-α通过TNF受体相关蛋白TRADD和Fas的激活[24]以及丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)途径[25]介导凋亡。在哺乳动物机体中，已经发现5种不同的MAPK信号转导通路。其中ERK1/2信号转导通路调控细胞生长和分化，在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。促凋亡基因Bax和FasL的蛋白水平增加，抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的表达也相应增加[22]。促凋亡蛋白例如Bax也促进细胞色素C从线粒体释放，而Bcl-2家族的抗细胞凋亡成员防止细胞色素C从线粒体释放。MnTMPyP治疗大大减少Bax和FasL表达，但MnTMPyP不影响Bcl-2蛋白水平。表明MnTMPyP在减少与肾IR损伤相关凋亡中起重要作用，即MnTMPyP治疗能够部分地逆转IRI引起的细胞凋亡。总之，MnTMPyP能显著减弱IR后管状上皮细胞损伤的减少[14]。
3 MnTMPyP可以预防肾脏原始纤毛的延长原发性纤毛是由9+0轴突和周围膜组成基于微管的细胞器，其作用是对不同化学和机械刺激的传感。在肾脏中，原发性纤毛从细胞表面(每个细胞一个)突出到管腔中并检测流体流动。现已经发现初级纤毛长度的改变与急性和慢性肾脏疾病相关，如IRI、多囊肾病和先天性孤立肾相关。有相关研究报道，与未受伤的肾细胞相比，从IRI诱导的急性肾损伤中恢复的肾细胞具有更长的原发性纤毛，并且该延长与细胞外信号调节激酶ERK1/2信号通路有关[15]。此外，原发性纤毛正常还和p21以及exocyst复合体有关。已知p21其是蛋白质细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1，并且导致细胞生长停滞。这表明剩余肾脏原发性纤毛的伸长与细胞周期和细胞分化相关。exocyst复合体由Sec3，Sec8，Sec10等组成。研究表明，exocyst复合体定位于肾小管上皮细胞的原发性纤毛，并且是纤毛生成所必需的[16]。在最近研究中发现，单侧肾切除模型(UNx)增加ERK1/2磷酸化激活及exocyst复合物Sec8、Sec10，细胞周期抑制剂p21的表达。给予MnTMPyP可以抑制这些蛋白的激活及表达进而阻止UNx小鼠的剩余肾脏原始纤毛的延长[17]。
4 MnTMPyP可以减轻肾脏肥大及纤维化研究发现，在短暂单侧肾缺血(UI)过程中，UI诱导NADPH氧化酶2(Nox2) 阳性骨髓来源细胞(BMDC)在对侧肾(CLK)间质中浸润增加。Nox2是巨噬细胞中的ROS的主要生成物[18]。ROS作为作为病理性氧化应激诱导剂以及细胞内信号生理调节剂以浓度依赖性方式通过调节ERK通路，ERK通路涉及调控肾脏的细胞生长、增殖和肥大。即由BMDC产生的ROS激活ERK信号通路造成肾脏肥大，并且用MnTMPyP和夹竹桃麻素(NADPH氧化酶抑制剂)处理可以抑制UI诱导的Nox2阳性BMDC，增加Nox2表达和ROS的形成，达到预防CLK的肥大的目的[19]。此外，在肾脏IR模型中研究发现，肾脏纤维化的机制同肥大的分子机制类似，间质细胞，包括肌成纤维细胞、成纤维细胞和巨噬细胞，这些细胞里也含有大量Nox2。给予小鼠从IRI中恢复的肾脏MnTMPyP，诱导Nox2阳性细胞、Nox2表达和超氧化物的形成。加速了肾小管上皮细胞的增殖，减弱了肾脏中间质细胞的增殖，从而有效预防肾脏纤维化[20]。
5 MnTMPyP可以减弱模拟缺血再灌注对MVEC中次黄嘌呤转运的影响腺苷是血管紧张的内源性调节剂。腺苷的这种活性通过微血管内皮细胞(MVEC)的摄取和代谢而终止。所涉及的主要转运蛋白是平衡核苷转运子亚型1(ENT1)。MVEC还表达核碱基转运蛋白(ENBT1)，其涉及腺苷代谢物(例如次黄嘌呤)的细胞流通。由ENT1介导2-氯[3H]腺苷(核苷)转运的大部分(N90%)和ENBT1介导[3H]次黄嘌呤(核碱基)转运。这些运输系统中的任一种的变化将影响腺苷及其代谢的生物活性，包括氧自由基的形成。在基线生理条件下，通过5′-胞外核苷酸酶活性或由周围组织内的ATP代谢产生的腺苷通过特异性质膜转运蛋白被迅速吸收到细胞中[21]。在MVEC中，腺苷主要通过ENT1累积和释放。一旦在细胞内，腺苷立即用于通过腺苷激酶途径保持细胞腺嘌呤核苷酸池，或者一旦激酶途径饱和，通过腺苷脱氨酶代谢成肌苷。因此，细胞内腺苷浓度通常非常低，保持穿过质膜的内向腺苷梯度。
然而，在细胞应激的条件下，腺嘌呤核苷酸的细胞内分解形成的腺苷可以通过ENT1从细胞释放并作用于细胞外G蛋白偶联腺苷受体。在没有ENT1活性的情况下，这种过量的细胞内腺苷不会离开细胞，因此通过腺苷脱氨酶，然后通过嘌呤核苷磷酸化酶代谢成次黄嘌呤。升高的细胞内次黄嘌呤水平导致活性氧(ROS)的产生增加，这有可能成为IRI中看到的氧化应激(经由黄嘌呤氧化酶介导的次黄嘌呤代谢，并且随后从黄嘌呤代谢变为尿酸)[22]，其水平取决于黄嘌呤氧化酶活性和细胞通过核碱基转运蛋白(ENBT1) 输出过量次黄嘌呤的能力。黄嘌呤氧化酶衍生的活性氧也可以与由内皮细胞产生的一氧化氮反应以形成过氧亚硝酸盐，其也涉及血管功能障碍的病因[23]。黄嘌呤氧化酶途径可用的次黄嘌呤的量不仅取决于细胞内腺苷水平和腺苷脱氨酶活性，而且还取决于细胞通过ENT1和ENBT1分别流出肌酐和次黄嘌呤的能力。ENT1和ENBT1在调节脉管系统中的嘌呤水平中的重要作用使得它们成为在IR病理中对血管活性进行药理学操纵的靶标。
有实验证明:在IR中细胞内活性氧的产生导致ENBT1功能的下调。ENBT1运输功能的降低被细胞内超氧化物甲羟孕酮模拟，并且可以被超氧化物歧化酶模拟物MnTMPyP逆转[24]。此外，从ENT1+/+和ENT1-/-小鼠的骨骼肌分离的MVEC分别进行模拟缺血再灌注(sIR)和甲萘醌的诱导产生的氧化应激，然后评价ENT1和ENBT1的功能活性。ENT1+/+小鼠在两种情况下的结果显示ENT1+/+MVEC中ENT1的腺苷的转运不受影响。而ENBT1介导的次黄嘌呤转运减少，说明ENBT1活性降低，这和缺血再灌注损伤诱导的氧自由基有关。在ENT1+/+细胞培养基治疗的缺血期期间加入MnTMPyP可以减少ENBT1活性的丧失。MnTMPyP本身对未经受sIR的细胞中的次黄嘌呤转运没有影响，MnTMPyP也不影响ENT1-/-MVEC对次黄嘌呤的转运。总之，SOD模拟物MnTMPyP可以减弱sIR对MVEC中次黄嘌呤转运的影响的结果[25]。
6 MnTMPyP对缺血再灌注损伤后线粒体保护作用MnTMPyP可渗透入细胞，对肾IRI的线粒体功能具有时间依赖性影响。即MnTMPyP在肾IRI中具有双相作用，在再灌注的早期阶段抑制线粒体功能障以及线粒体释放促凋亡蛋白，并且在更长的再灌注持续时间后预防凋亡[26]。线粒体复合物在再灌注早期诱导失活，MnTMPyP能够预防所有的线粒体复合物在再灌注早期损失，并且对复合体Ⅱ的影响最大。MnTMPyP还能预防在再灌注早期线粒体细胞色素C和Smac/Diablo的损失。促细胞凋亡蛋白细胞色素C和Smac/Diablo从线粒体释放到细胞溶质对于触发凋亡是关键的。如在细胞受到各种凋亡刺激(包括抗癌药物、紫外线照射、化学信号、DNA损伤)时, 线粒体蛋白Smac/DIABLO(second mitochondrial activator of caspase/direct IAP binding protein with low PI)的线粒体定位信号肽被切除, 形成有活性的Smac/DIABLO蛋白释放入胞质中, 此时的Smac/DIABLO蛋白可以特异结合凋亡抑制蛋白IAP家族(如X连锁凋亡抑制蛋白XIAP), 解除IAP对于caspase-3、caspase-9等的活性抑制作用, 从而促进凋亡[27]。细胞色素C信号的释放可能是由于4Fe4S簇的细胞色素C被氧化应激为3Fe4S簇的细胞色素C，并且被释放到胞质中。以前的研究表明，氧化应激和凋亡在再灌注晚期增加。MnTMPyP对再灌注的后期具有对胱天蛋白酶-3活化的预防作用[28]。
在肝脏缺血再灌注模型中，活性氧/氮物质(ROS/RNS)和促炎细胞因子在肝损伤中起重要作用。IR期间增加的超氧化物和NO生成(后者主要来源于增加的诱导型一氧化氮合酶[iNOS]诱导)有利于更有效的氧化剂过氧亚硝酸盐(ONOO-)的形成，导致细胞功能受损。较长的一段时间后再灌注，升高的ROS/RNS和炎性细胞因子如TNF-α通过JNK和p38 MAPK激酶等激活各种细胞死亡信号通路，导致细胞凋亡或坏死。但是，损伤较为重要因素是线粒体关键蛋白质的氧化修饰导致他们的失活，继而造成线粒体功能障碍与能源供应减少，最终导致细胞损伤，在这个过程中ROS/RNS起着重要作用[28]。应用MnTMPyP预处理IR小鼠, 相对于IR对照组MnTMPyP显著降低其ALT和AST水平以及亚硝酸盐、iNOS和硝基酪氨酸的量。在IR期间，许多线粒体蛋白质的活性通过Cys残基的S亚硝基化和Tyr残基的过氧化/硝化被抑制，如乙醛脱氢酶2(ALDH2)、乙酰辅酶A转酰基酶和ATP合酶的催化活性在IR肝脏中活性降低。但是经过MnTMPyP的处理，可以部分地恢复它们的活性。这表明MnTMPyP可以通过其对过氧化物歧化作用避免肝脏关键线粒体蛋白的氧化失活，进而保护肝脏在IR过程中的功能障碍和损伤。
综上所述，肝脏IRI一直是肝移植中研究的热点，研究发现MnTMPyP在肝脏缺血再灌注的过程中起着抑制炎症、减少ROS产生、保护线粒体功能等方面有着良好的效果。MnTMPyP有望应用于潜在的新型药物开发和临床研究，以改善和优化供肝质量，并有可能应用于生命科学多个领域。
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