经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已成为治疗急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)最确切有效的手段^[1]，但是，对富含血栓的冠脉行介入操作必然会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的可能^[2]。PCI后有高达20%-40%患者会发生无复流或慢血流，这对临床预后产生严重影响^[3]。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂(GPI)替罗非班，能提供最有效的抗血小板(PLT)作用，对于PCI患者，联合应用替罗非班，能够提高术后心肌灌注水平，减少无复流的发生，改善临床预后^[4]。但在临床工作中，术后标准剂量应用替罗非班，在有效改善患者心肌灌注、降低心血管事件的同时，出血事件并不鲜见。STEMI患者接受直接PCI术后，减少替罗非班维持量并缩短用药时间，是否能够有效改善患者预后并降低出血风险目前尚不明确。本研究旨在通过随机对照研究，评价急诊PCI术后心肌梗死溶栓治疗血流分级(TIMI)血流3级患者应用半量替罗非班对患者术后的疗效及安全性。

选择2014年1月至10月因STEMI就诊并行急诊PCI治疗患者共120例，其中山东省菏泽市立医院22例、首都医科大学附属北京朝阳医院98例，男性86例，女性34例，于术前随机分为A组(术后替罗非班标准剂量、持续使用36 h)和B组(术后替罗非班半量、持续使用18 h)，两组各60例。入选标准：①符合急诊PCI适应证的STEMI患者；②同意接受直接PCI治疗和应用替罗非班者；③年龄＜75岁。排除标准：①心功能≥Killp Ⅲ级；②急性心肌梗死机械并发症；③已知的肝肾功能损害；④继往重大手术及外伤史，出血性疾病史，脑血管意外史，凝血疾病，严重贫血和血小板减少症病史；④入选时血压＞180/110 mmHg，患者均签署知情同意书。

所有患者均于急诊室顿服阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，推注肝素70 IU/kg，术中应用替罗非班10 μg/kg，其中血栓负荷重的患者应用EXPORT导管或ZEEK导管行血栓抽吸，保证术后TIMI血流3级。术后A组以0.15 μg/(kg·min)(标准剂量)持续静脉泵入替罗非班36 h，B组0.075 μg/(kg·min)(半量)持续静脉泵入替罗非班18 h，术后两组均常规服用阿司匹林(100 mg，qd)、氯吡格雷(75 mg，qd)，皮下注射低分子肝素100 IU/(kg·12 h)(5-7 d)。其它相关药物包括他汀类、ACEI (ARB)、β-受体阻滞剂及质子泵抑制剂(泮托拉唑)等根据临床情况调整应用。

①基础临床和造影资料，包括术前CRUSADE危险评分；②PCI术后临床资料：术后90 min心电图ST段回落百分比(sumSTR)(＜50%为回落不良)，肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌钙蛋白I (cTnI)峰值浓度，术后1周左心室射血分数(LVEF)，主要不良心血管事件(MACE)包括：靶血管重建、再次心肌梗死、支架内血栓、心力衰竭及死亡，出血并发症[出血的定义参照TIMI出血标准，分为：①主要出血：颅内出血或临床可见出血(包括影像学)伴血红蛋白浓度下降≥50 g/L；②小出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降30-50 g/L；③轻微出血：临床可见出血伴血红蛋白浓度下降＜30 g/L]。

数据处理利用SPSS 17.0软件包完成，连续性资料用均数±标准差表示，主要检测指标均进行正态性检验, 对于偏态分布的资料经对数转换达到近似正态分布，两组计量资料比较采用t检验，计数资料以百分比表示，组间比较采用χ²检验；以P＜0.05认为差异具有统计学意义。

术后A组与B组患者的基本临床情况见表 1。两组间年龄、性别构成、高血压、糖尿病、吸烟、冠心病家族史、高血脂、质子泵抑制剂应用数量、术前活化部分凝血酶原时间、CRUSADE评分、心功能、胸痛至球囊扩张时间和冠状动脉支架植入数差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表 1(Table 1)

表 1 患者基线临床资料 项目 A组(n=60) B组(n=60) P 年龄(岁, x±s) 58.07±10.35 58.17±10.41 0.95 男性[n(%)] 44(73.3) 50(83.3) 0.13 高血压[n(%)] 24(40.0) 26(43.3) 0.42 糖尿病[n(%)] 16(26.7) 14(23.3) 0.41 吸烟[n(%)] 30(50.0) 36(60.0) 0.18 冠心病家族史[n(%)] 12(20.0) 16(26.7) 0.26 高血脂[n(%)] 20(33.3) 16(26.7) 0.27 质子泵抑制剂应用[n(%)] 49(81.7) 47(78.3) 0.41 术前活化部分凝血酶原时间(s，x±s) 26.82±7.23 27.33±9.85 0.48 CRUSADE评分(x±s) 32.67±11.85 33.15±12.34 0.37 心功能Killip分级≥Ⅱ级[n(%)] 16(26.7) 14(23.3) 0.42 胸痛至球囊扩张时间(h，x±s) 5.19±1.86 4.86±1.63 0.31 置入支架数(枚，x±s) 1.10±0.30 1.30±0.53 0.08   A组为标准剂量组，B组为半量组

表 1 患者基线临床资料

具体见表 2，其中MACE：A组术后发生MACE 1例(1.7%)，为停用替罗非班后第4天(即PCI术后第6天)，出现急性胸痛，急诊行冠脉造影发现支架内亚急性血栓形成，行球囊高压后扩张后，未再出现血栓事件。B组术后发生MACE1例(1.7%)，为术后第4天猝死，心脏超声证实为心脏破裂，心包填塞死亡。两组差异P=0.75，无统计学意义(见表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 患者介入治疗效果 项目 A组(n=60) B组(n=60) P 90 min ST段回落不良[n(%)] 14(23.3) 12(20.0) 0.41 CK-MB峰值(μg/L，x±s) 255.13±121.88 243.70±124.39 0.61 cTnI峰值(μg/L，x±s) 74.08±32.91 73.69±33.94 0.95 LVEF值(%，x±s) 52.13±5.86 51.90±5.55 0.82 院内MACE[n(%)] 1(1.7) 1(1.7) 0.75 出血并发症[n(%)] 7(11.7) 1(1.7) 0.03   cTnI:肌钙蛋白I；CK-MB:肌酸激酶同工酶；LVEF值:左心室射血分数；MACE:主要不良心血管事件

表 2 患者介入治疗效果

A组发生主要出血事件1例(1.7%)，为应用替罗非班后第13 h出现的上消化道大出血，患者血红蛋白浓度下降达55 g/L，故停用替罗非班及双联抗血小板治疗3 d，并给予悬浮红细胞4 U输注；出现小出血1例(1.7%)，为应用替罗非班后24 h出现的上消化道出血，患者血红蛋白浓度下降30 g/L，给予停用替罗非班，口服凝血酶并将质子泵抑制剂(泮托拉唑)加量后，病情稳定。轻微出血5例(8.3%)(包括鼻出血2例，牙龈出血2例，痔疮出血1例)均为应用静脉替罗非班期间出现，B组患者术后发生轻微出血1例(1.7%)，为牙龈出血，标准剂量组总出血事件发生率明显高于半量组，差异有统计学意义[7(11.7%) vs 1(1.7%)，P=0.03]。

STEMI治疗的最有效手段是急诊PCI，但在急诊PCI梗死相关血管开通后的患者中，仍有部分患者会出现心肌水平再灌注不良，影响患者预后。替罗非班通过占据GPⅡb / Ⅲa受体的结合位点，阻断纤维蛋白原与其结合，进而抑制血小板聚集的最后通路，有效地抑制血小板聚集，提高心肌水平的再灌注。国外结果显示，在急诊PCI中应用替罗非班能明显提高梗死相关动脉术后TIMI 3级血流的比例，并降低近期和中期(6个月)主要心脏不良事件的发生率^[5]。GPI^{[4, 6]}在PCI中应用的疗效已被证实。2012欧洲心脏学会及2013ACCF/AHA急性ST段抬高性心肌梗死管理指南均推荐急诊PCI术后替罗非班0.15 μg/(kg·min)持续静脉泵入。但国人的替罗非班用量是否与欧美一致目前尚不明确。

STEMI处理的最佳原则是急诊PCI术后药物抗凝效果最大化，同时出血风险最小化。对于STEMI患者，由于强烈的应激反应，引起血中促肾上腺皮质激素和糖皮质激素分泌增多，在双联抗血小板治疗的同时，加用替罗非班，更易导致出血的发生。出血又可使STEMI患者心肌缺血进一步恶化^[7]。来自Eikelboom^[8]和Manoukian^[9]等的研究结果表明，STEMI患者的出血，无论与近期或远期不良事件(如卒中和支架内血栓形成)之间均存在显著关系。出血/输血和急性冠状动脉综合征(ACS)患者不良结果之间存在独立关联性^{[8, 10-13]}。因此，在处理STEMI急诊PCI术后患者时，更应谨慎确定抗血小板治疗的药物剂量。

Topcu^[14]等对349例STEMI行急诊PCI治疗患者术后替罗非班使用时间不同时间的试验结果显示：12 h组和24 h组在住院期间及术后6个月的疗效及安全性相当。本研究中不同剂量两组患者，术前活化部分凝血酶原时间均在正常范围，GRUSADE评分均为中危，故加用替罗非班相对安全。在术后资料的比较中，两组在术后90 min的sumSTR、CK-MB和TNI峰值浓度、1周时LVEF，差异均无统计学意义。这表明对于STEMI急诊PCI术后TIMI血流3级患者，半量替罗非班与标准剂量相比，在改善冠脉血流，防止血小板聚集导致的远端栓塞和微循环障碍，改善心肌组织灌注方面同样有效。在院内MACE的发生上，标准剂量组及半量组发生MACE事件各1例，标准剂量组为亚急性支架内血栓形成，不除外与患者冠状动脉病变处钙化较重，支架贴壁不良相关，半量组1例心脏破裂、心包填塞患者为广泛前壁心肌梗死的老年女性患者，考虑为急性心肌梗死后并发症所致。2例患者均为心肌梗死后正常并发症，差异无统计学意义。考虑这可能与样本量较小、随访时间短及总体死亡率较低有关。但在术后出血事件的比较中，半量组出血事件明显减少，与标准剂量组相比，差异有显著统计学意义。OASIS、OASIS-2及CURE研究都表明，出血可增加PCI患者的死亡率5倍以上。出血事件发生率及死亡率与抗血小板药物剂量呈正相关^[8]。这与本研究结果一致。这些结果说明，对于国人STEMI急诊PCI术后TIMI血流3级的患者，半量替罗非班在有效改善心肌灌注的同时，能明显降低出血风险，使患者进一步获益。

总之，在STEMI急诊PCI术后TIMI血流3级患者，应用替罗非班能有效改善患者预后，但同时，要充分考虑到其引起出血的问题。对于国人，半量替罗非班与标准剂量相比，能明显减少出血事件的发生，对改善患者近期和远期预后可能更有意义。但由于本研究病例数有限，观察时间短，其长期安全性及效果尚有待更大样本、更长随访时间的国内大规模、多中心、随机双盲试验来进一步验证。