家族性高胆醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)是一种常染色体显性遗传疾病，其人群发病率很低，杂合子约1/300-1/500，纯合子约一百万分之一^[1]。与FH相关的主要突变基因有LDLR, apolipoprotein B和PCSK 9 ^[2-4], 其中，LDLR基因的已知突变种类超过1 600种，是85%-90%的FH患者的病因, apolipoprotein B和PCSK 9基因突变分别是5%和不足5%患者的病因，除此以外，还有一部分临床诊断为FH的患者，其病理基因尚不明了^{[2, 3]}。FH患者由于基因缺陷，机体不能有效地清除血清低密度脂蛋白胆固醇，从而导致血清胆固醇浓度异常增高^[2], 出现异常高胆固醇血症、伸肌腱处皮下黄色瘤或眼角膜弓和早发心脏病^[1]等基本临床特征。

动脉粥样硬化与年龄、血压、血脂、血糖、生活方式、吸烟等常见危险因素有关^{[5, 6]}，在不同的患者，每一种危险因素在其发病过程中所起作用的大小有所不同，那么，在FH人群中到底是哪些因子起主要作用，本文意在调查每种常见危险因素与动脉粥样硬化病变的相关程度，探讨各种危险因素在FH患者病理发展过程中的相对意义，促进对该疾病的全面认识，期望对FH患者的临床治疗有一定借鉴意义。

武汉大学中南医院门诊经基因检查确证的两个家族的家族性高胆固醇血症患者共14人，年龄8-65(37.68±19.00) 岁，男性6例，女性8例。基因检测结果为LDLR-exon13-A606T突变10人，其中，纯合子2人，杂合子9人(1人采集临床资料前已经死亡)，以及LDLR-Pro685Leu突变杂合子1人，LDLR-Trp577Term突变杂合子2人，LDLR-Pro685Leu和Trp577Term双杂合子复合突变1人。两个家族遗传谱系见图 1和图 2。

图 1(Figure 1)

图 1 家族1的遗传谱系图 低密度脂蛋白受体LDLR-exon13-A606T突变患者11人，死亡1人，余纯合子2人，杂合子8人

图 2(Figure 2)

图 2 家族2的遗传谱系图

低密度脂蛋白受体突变患者共4人，Trp577Term和LDLR-Pro685Leu双杂合子复合突变1人，Trp577Term杂合子突变2人，Pro685Leu 1人。性别和杂合子符号释义同图 1。

对上述患者分别进行临床资料收集，包括年龄(Age)、病史、症状、生活方式、体征、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血糖(GLU)、血清总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，高密度脂蛋白(HDL)，载脂蛋白B(APOB)、X线、心电图和超声波检查等。

常规生化检查包括空腹血糖、血清总胆固醇、甘油酸酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和载脂蛋白B等。其中，血糖测定采用氧化酶法，试剂购自美国贝克曼库尔茨公司(Beckman Coulter, Co., LTD)。胆固醇测定采用氧化酶法，低密度脂蛋白测定使用直接测定法，试剂购自日本绩水公司(Sekisui Medical, Co., LTD)。脂蛋白测定采用免疫透色比浊法，试剂购自北京莱帮生物技术有限公司。

心电图采用常规12导联心电图记录。超声波检查包括经胸前和经食道心脏检查以及颈动脉管壁和内中膜厚度测定。颈动脉粥样硬化检查方法为：使用Phillip iE33彩色多普勒超声仪，S5-1探头检查心脏，L1 1-3 MHz线阵探头检查外周血管。同步记录心电图。颈动脉探查范围包括双侧颈内外动脉、颈动脉窦和颈总动脉。遵循美国超声心动图协会推荐标准，对血管行纵、横切面扫查^[7-9]，在对应于心电图R波顶点处分别测量颈内动脉、颈动脉窦和颈总动脉血管最大内中膜厚度(IMT)。上述指标值均取3次测量的平均值。所有病例超声检测由同一名具有资质的高年资医生完成。

对结果采用多因素相关分析方法比较各种风险因子与颈动脉内中膜厚度之间的相关程度。各种检查均经患者书面同意，并报经医院相关伦理机构批准。

患者中眼角膜弓阳性者1人，皮肤黄色瘤阳性者4人，心绞痛阳性者4人，心电图ST段改变者4人，心脏伴有主动脉瓣膜钙化和瓣膜反流者4人。

风险因子和颈动脉粥样硬化测量结果显示，年龄8-65(37.68±19.00) 岁；SBP (110.63±15.37) mmHg，DBP (69.10±9.78) mmHg；Glu (3.93±0.26) mmol/L；TC (7.36±3.21) mmol/L，TG (0.99±0.53) mmol/L，HDL (1.21±2.42) mmol/L，APOB (1.35±0.69) g/L；左侧颈内动脉内中膜厚度(LIIMT) (0.88±0.62) mm，左侧颈动脉窦内中膜厚度(LBIMT) (1.25±0.58) mm，左侧颈总动脉内中膜厚度(LCIMT) (1.10±0.63) mm，左侧颈动脉三个部位平均内中膜厚度LIMTave (1.08±0.63) mm。右侧颈内动脉内中膜厚度RIIMT (1.08±0.85) mm，右侧颈动脉窦内中膜厚度RBIMT (1.32±0.71) mm，右侧颈总动脉内中膜厚度RCIMT (1.15±0.72) mm，右侧颈动脉三个部位平均内中膜厚度RIMTave (1.19±0.64) mm。各风险因子与颈动脉粥样硬化程度相关程度结果显示如表 1。

表 1(Table 1)

表 1 风险因子及心肌缺血和颈动脉粥样硬化程度之间的相关性统计分析 风险因子 LIMTave相关系数 P RIMTave相关系数 P 年龄 0.25 0.300 0.471 0.042 TC 0.871 0.000 0.773 0.000 TG 0.808 0.000 0.721 0.000 HDL -0.712 0.001 -0.493 0.035 LDL 0.865 0.000 0.790 0.000 APOB 0.864 0.000 0.762 0.000 GLU -0.205 0.400 -0.083 -0.092 SBP 0.322 0.179 0.510 0.040 DBP 0.339 0.155 0.428 0.068 缺血症状 心绞痛 0.864 0.002 0.466 0.440 缺血证据 心电图 0.547 0.015 0.621 0.005

表 1 风险因子及心肌缺血和颈动脉粥样硬化程度之间的相关性统计分析

为了进一步观察血脂水平与动脉粥样硬化程度之间的关联，对同一家族并且同为杂合子的患者的血脂值与颈动脉粥样硬化程度(内中膜厚度)进行分析，得到血脂与颈动脉血管IMT厚度折线图(图 3)。

图 3(Figure 3)

图 3 8例杂合子高胆固醇血症患者(家族1) 动脉粥样硬化负荷与血脂和年龄的关系图 LDL：低密度脂蛋白，TC：总胆固醇；IMTave：平均动脉内中膜厚度；横坐标为不同年龄患者家系遗传图符号，从左到右年龄逐渐增大；纵坐标为年龄、低密度脂蛋白、总胆固醇和平均颈动脉内中膜厚度

本文收集了两个家族中高胆固醇血症的患者14例，对常见风险因子与动脉粥样硬化之间相关关系进行了研究，结果发现颈动脉内中膜厚度与血脂水平相关性最强。

从表 1的结果可以看出，总胆固醇、甘油酸酯、低密度脂蛋白、和载脂蛋白B与左侧颈动脉平均内中膜厚度的相关系数均达到0.8以上，并且具有极显著的统计学意义；与右侧颈动脉平均内中膜厚度的相关系数均达到0.7以上，同样具有极显著的统计学意义。亦如所料，高密度脂蛋白与两侧颈动脉平均内中膜厚度呈显著的负相关关系，并具有显著的统计学意义。两期血压与左或右侧颈动脉内中膜平均厚度的相关系数在0.3-0.5之间，但统计学检验多数无意义，仅右侧收缩压与内中膜厚度之间具有显著性意义。而空腹血糖与颈动脉内中膜平均厚度之间完全不存在具有统计学意义的相关性，这与所有患者血糖均在正常值范围有关。年龄因素与左或右侧颈动脉内中膜平均厚度的相关系数在0.2-0.5之间，在左侧比较，统计学检验无统计学意义，在右侧比较，具有显著意义。部分结果中显示某些危险因子只与一侧颈动脉厚度相关而与另一侧不相关或者弱相关，这种情况可能与人体两侧颈动脉粥样硬化程度发生发展不对称的现象有关系^[10]。总体来看，这些结果提示，在高胆固醇血症患者中血脂与颈动脉内中膜厚度具有最强的相关性，远远超过其它常见动脉粥样硬化的危险因子对患者造成的危害。为了进一步观察血脂与动脉粥样硬化程度之间的关联，本文又对同一个家族、同为杂合子的8例患者的血脂与颈动脉内中膜厚度进行了折线图分析，可见颈动脉内中膜平均厚度(浅绿色)与总胆固醇(红色)和低密度脂蛋白(黄色)及年龄(深蓝色)呈现出一致的增高趋势，但显然可见血脂与内中膜厚度的增加趋势的缓急程度更加一致。此外，作为心肌缺血的症状或者电生理证据，心绞痛和心电图ST段改变与颈动脉粥样硬化负荷之间也存在显著的相关性。这两点观察结果进一步支持了前面的统计学分析结论。

家族性高胆固醇血症患者由于某些脂蛋白代谢相关基因的缺陷，导致血浆胆固醇水平显著增高^[2-4]，进而引起动脉粥样硬化改变，出现相关心血管疾病表现。本文基于对常见危险因子的比较调查，结果印证了在家族性高胆固醇患者中“高血脂-动脉粥样硬化-冠心病”这个基本的病因、病理和临床表现过程。本文的研究结果给我们两点启示，其一，对于家族性高胆固醇血症患者必须严格进行降脂治疗，它是控制疾病发展和治疗的关键措施。其二，颈动脉内中膜厚度可以反映出儿童家族性高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化病变，是有可能作为早期诊断和疗效评价的技术之一。

本研究的局限性：与继发性高脂血症不同，家族性高胆固醇患者发病率很低，加之轻微表型的患者难以被发现，所以对这类患者的大样本研究存在客观困难，这一因素限制了本文的样本数量和进行充分地统计学分析的努力。