抑郁症是以心境低落、兴趣和愉快感丧失、精力不济或疲劳感等为核心症状的一种精神疾病。世界卫生组织2017年最新数据显示，全球抑郁症患者约有3.22亿，预计到2030年，抑郁症将会成为全球疾病负担的首位^[1]。愉快感缺失(Anhedonia)作为抑郁症的核心临床特征之一，对抑郁症的诊断、评估有重要的临床意义。

2015年Thomsen等人将愉快感缺失定义为追求、体验、和/或学习快乐的能力受损^[2]，可以分为参与活动的动机或愿望下降的期待性快感缺失、享受活动本身快乐的能力下降的消费性快感缺失、以及做出最优选择的能力下降的决策性快感缺失^{[2, 3]}。对于愉快感缺失的研究进展进行综述，有助于理解其神经心理学及生物学机制。

1 抑郁症愉快感缺失的发生机制

大脑奖赏回路的功能缺陷被公认为是愉快感缺失的病理生理机制，目前的相关研究涵盖了神经生化与神经免疫学、神经影像学、遗传学等方面。

1.1 神经生物学研究

首先，多巴胺(dopamine，DA)是愉快感缺失症状的重要神经生化基础，最近的一项研究，证实了DA神经传导与抑郁症奖赏通路缺陷之间的直接关系^[4]。该研究对23名抑郁症患者和16名健康对照进行D₂/D₃受体选择性放射性示踪剂¹¹C雷氯必利标记，并进行正电子发射断层扫描(PET)，结果发现：抑郁症患者在双边腹侧苍白球/伏隔核(VPAL/NAC)、右腹侧尾状核和壳核多个纹状体区域，表现出更大的D₂/D₃受体与示踪迹的可结合性; 抑郁症样本中，左腹侧纹状体D₂/D₃受体可结合性与动机性快感缺失的严重程度呈负相关。相关动物研究表明：成年SD大鼠对不同浓度蔗糖的选择取决于获得蔗糖所需的努力，阻断D₁/D₂受体、多巴胺缺失，会导致SD大鼠获取不同浓度蔗糖的努力有减少的趋势，但对蔗糖的动机基本面(摄取，偏好，享乐反应)不受影响^[5]。第二，一项利用颅内自我刺激范式，探索5-羟色胺(5-HT)转运蛋白部分或完全缺乏与愉快感缺失的相关研究，提示了脂多糖诱导的“抑郁样”老鼠其愉快感缺失行为学表现，与5-HT转运蛋白的表达下调相关^[6]。另一项通过单胺能通路功能改变预测慢性癫痫动物模型中出现“抑郁症”行为的研究^[7]，对中缝核(raphe nucleus，RN)-前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)5-HT和腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)-伏隔核(nucleus accumbens，NACC)DA通路进行检测，用强迫游泳、糖水偏好实验，对雄性Wistar鼠的绝望感和愉快感缺失进行评估，结果发现：毛果芸香碱诱发癫痫持续状态以后，在中缝核-前额叶通路5-HT低反应的小鼠会出现绝望，而在腹侧被盖区-伏隔核通路中DA低反应的老鼠则会出现愉快感缺失。第三，脑啡肽能改变神经元对单胺类神经递质的反应，对于DA和5-HT起一定的调节作用，有研究发现，伏隔核内脑啡肽的下调可能增加慢性应激诱发的愉快感缺失敏感性^[8]。

神经免疫学方面，一项研究探讨糖皮质激素调节中枢免疫是否会影响5-HT蛋白的表达和功能，该研究以糖皮质激素每天一次注射于cd-1小鼠体内3周，行为学评估使用了蔗糖偏好、强制游泳测试和尾部悬架测试，结果发现cd-1小鼠的海马5-HT蛋白表达减少、功能下调，糖皮质激素引发了cd-1小鼠“绝望”行为和“愉快感”缺失^[9]。一些类似研究，均提示中枢神经免疫与愉快感缺失的相关性^{[10, 11]}。近年来也有研究报道：抑郁相关肠道菌群可以诱发老鼠神经行为学的改变，包括快感缺失和焦虑等，提示了快感缺失的病理生理涉及到某些肠道菌群引起的神经免疫、神经内分泌失调^[12]。

1.2 神经影像学研究

奖赏系统调节着快乐情绪和积极行为，奖赏系统功能失调是抑郁症愉快感缺失的基础。奖赏系统主要包括VTA、NACC、眶额叶皮层(orbitofrontal cortex，OFC)和背外侧前额叶皮层(dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPFC)。内侧前脑束是奖赏系统的关键脑区，它连接着VTA和NACC，内侧、外侧前额皮层(medial prefrontal cortex，MPFC; lateral prefrontal cortex，LPFC)和DLPFC。既往功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究证明了抑郁症患者接受奖赏刺激可以引起内侧前脑束功能信号的改变，可能导致了抑郁症患者愉快感缺失和动机缺乏^[13]。

有研究者用情绪面孔识别任务结合fMRI技术来探索青少年抑郁患者快感缺失的机制^[14]。结果表明愉快感缺失的严重程度与大脑特定脑区的活动抑制有关，这些脑区的活动下调与个体对欢乐面孔的情绪反应减低有关，并不涉及对消极面孔或中性面孔的情绪反应。与欢乐面孔反应减低的相关脑区包括内侧额叶脑回(medial frontal gyrus，MFG)，背侧前扣带皮层(dorsal anterior cingulate cortex，DACC)，前脑岛(anterior insula)和小脑。

最近一项研究，对12名抑郁症患者在接受艾司西酞普兰治疗前后6周进行任务态fMRI扫描，任务为货币刺激延迟实验，结果表明健康对照者纹状体的活动强度随着货币奖赏的大小成比例增加，而在抑郁症患者中，没有观察到这种神经行为的偶联; 该研究还发现，左腹侧纹状体的神经奖赏敏感性参数的变化与减少的抑郁症状呈正相关^[15]。一项类似研究针对首发未服药患者，应用基于努力决策的任务进行fMRI研究，发现愉快感缺失的抑郁症患者，存在颞上回与尾状核的功能连接下降，这也是抑郁症患者异常的“付出-回报决策”的脑环路基础^[16]。关于“决策”任务态的fMRI研究也提示：纹状体及其环路的功能异常参与了抑郁症动机性快感缺失的相关神经奖励机制。

1.3 表观遗传学研究

2017年Szebeni等人对10名抑郁症患者和13名健康对照者脑组织进行表观遗传学研究，发现抑郁症患者大脑BA10区域(Brodmann area，BA)和杏仁核勾状纤维束的DNA氧化和DNA损伤修复酶基因表达异常，用光遗传学技术发现抑郁症患者这些区域的切除修复酶PARP1和OGG1基因表达水平显著升高。该研究进一步在8只因重复应激导致愉快感缺失的大鼠中，发现大脑白质DNA氧化物增加，而重复压力诱发的愉快感缺失与大鼠灰质的表观遗传无关^[17]。

2 愉快感缺失的神经心理学研究

针对愉快感缺失的神经心理特征，尚缺乏一致性较高的测量方法。目前，针对愉快感缺失的测评方法研究主要包括神经心理生理测评和问卷调查。

2.1 生理测评

主要有神经心理信号检测方法(signal-detection methodology)、神经生理测量方法(physiologic measures)。信号检测法基于信号检测理论，设置奖励性的任务，以个体对奖励刺激的反应作为享乐水平，如付出努力的奖励任务、Pizzagalli信号检测范式等。神经生理测量法则通过呈现情绪性刺激，以个体生理反应衡量情绪反应功能，如情绪性惊跳反射范式; 近十年来，对于抑郁症愉快感缺失的事件相关电位(event-related potentials，ERPs)研究受到越来越多的关注，研究认为，腹侧纹状体和内侧前额叶皮质奖赏相关正波(reward positivity，RewP)的波幅，反映了脑内多巴胺系统在奖赏处理过程中的活动^[18]，可以用来监测愉快感缺失^[18]，但是由于ERP对于脑结构空间定位比较困难，引发愉快感缺失的实验范式与神经心理学之间的联系需要澄清，故ERP研究方法也存在其局限性。

2.2 量表测评

目前用来评估愉快感缺失的常用量表有查普曼快感缺失量表(the Revised Chapman Physical Anhedonia Scale，CPAS量表)、克拉克福西特快乐量表(the Fawcett-Clark Pleasure Scale，FCPS量表)和斯奈斯快乐体验量表(the Snaith-Hamilton Pleasure Scale，SHAPS量表)。另外，也有一些只用在测量精神分裂症患者快感缺失的动机和快感自评量表(Motivation and Pleasure Scale Self Report，MAP-SR量表)^[20]。临床研究最常用的是SHAPS量表，包含了14个自我测评条目，测量被试过去几天快感缺失的状态水平。测量范围包括为兴趣/娱乐(条目1、4、9)、社会交往(条目2、7、8、13)、感觉体验(条目5、6、11、12)、食品/饮料(条目3、10)四个方面。应用SHAPS研究发现，抑郁症、精神分裂症、物质成瘾患者的量表分均高于正常对照组，其中抑郁症患者的得分最高^[21]。但是，SHAPS量表无法区分“期待性”和“消费性”快感缺失，为了区别二者，Gard等人编订了18项TEPS量表，其中10项测量期待性快感缺失，8项测量消费型快感缺失。TEPS量表反应持久的个体差异，在抑郁症研究中有良好信效度。

3 愉快感缺失的治疗学研究

对DA系统的调节药物是重要的干预途径之一，例如哌醋甲酯、右旋安非他命、莫达非尼已被证明可以用来调节抑郁症的核心症状，包括快感缺乏、注意力及动机缺陷以及精神运动抑制。抗抑郁药可以用于治疗抑郁症的快感缺失，例如三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂，选择性5-HT和NE再摄取抑制剂等。DA系统包括多种受体亚型，D₂受体与情绪和奖赏行为有关^[22]，D₃受体在边缘系统高表达，主要包括卡耶哈氏岛(Calleja岛)、伏隔核、嗅结节等区域，参与情绪调节、动机和奖赏行为，与愉快感缺失有关^[23]。多巴胺D₃受体的表达和功能在抑郁症中都受到了抑制，而抗抑郁药物治疗可以逆转这一过程。抗精神病药物卡利拉嗪作为多巴胺D₃/D₂受体的部分激动剂，优先选择结合D₃受体，用于精神分裂症和抑郁症治疗仍处于临床研究阶段。D₂、D₃受体高亲和力药物可能会给快感缺失的治疗带来新希望。

研究表明，中枢神经系统的炎症过程在愉快感缺失中起重要作用。抑郁症相关的中枢炎症主要由氧化应激介导，而谷胱甘肽在细胞内不仅是主要的抗氧化剂，也是氧化还原反应的调节剂，它可以保护细胞对抗氧化应激，因此谷胱甘肽对于愉快感缺失起到调节作用^[24]。但是，它能否作为新的治疗靶点需要进一步研究。海马5-HT转运体蛋白减少与抑郁症的内表型有关，长期慢性皮质醇处理的“抑郁样”大鼠，5-HT转运体蛋白表达水平下调，齿状回对皮质醇敏感，海马区组织量减少，这提示长期高剂量皮质醇可能加重“愉快感缺失”^[9]。中枢的5-HT通路及皮质醇调节为愉快感缺失的药物治疗提供新的研究思路。

血小板源性生长因子是维持血脑屏障的重要组成部分，在血脑屏障破坏时分泌增加，并可能反映神经炎症。有研究认为^[25]，与选择性的血清素再摄取抑制剂单一疗法或文拉法辛-氮平素相比，安非他加西酞普兰有选择性地改善快感缺失，从而改善抑郁症患者的整体抑郁症的严重程度，同时提高血小板的生长因子水平。因此，血小板源性生长因子可以作为一种抗抑郁药物选择的生物标记物。

氯胺酮是一种高亲和力、非竞争性的n-甲基-d-天门冬氨酸(NMDA)受体对抗剂。有研究证实，氯胺酮在减轻抑郁症的愉快感缺失和自杀意念方面有明确疗效^[26]。其起效快速，但维持时间较短，而且长期反复的氯胺酮暴露会导致中枢神经系统出现病理改变。有研究认为，认知行为治疗可以维持氯胺酮对治疗抵抗的抑郁症患者产生抗抑郁的疗效^[27]。

4 总结与展望

综上所述，愉快感缺失作为抑郁症的重要症状之一，目前对于其测评、机制及干预研究尚不充分。中枢奖赏通路是其脑结构基础，DA、5-HT、脑啡肽对于愉快感缺失有调节作用，SHAPS、TEPS量表可以量化评价愉快感缺失，事件相关电位及脑fMRI是抑郁症患者愉快感缺失的重要研究技术，反馈负波、杏仁核-纹状体-皮质通路的功能异常是抑郁症愉快感缺失的影像标识。抗抑郁药是治疗愉快感缺失的重要方法，新的靶点药物尚需深入研究。神经心理学领域，对快乐的感受和动机之间的差异进行精确定义，是区分其神经生物学基础的必要条件。愉快感缺失在抑郁症病程中的不同阶段、在抑郁症与其他精神疾病(例如双相障碍抑郁发作、精神分裂症)之间是否呈现不同临床特点，值得将来深入研究。