2019年12月，湖北省武汉市出现一种不明原因的感染性肺炎，随后新型冠状病毒开始被大家所认识，2020年2月11日，国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组(CSG)正式将引发这次传染病的新型冠状病毒命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)，SARS-CoV-2所致的疾病命名为COVID-19^{[1, 2]}。COVID-19在全球蔓延，世界卫生组织也宣布此次传染病的全球流行为国际公共卫生紧急事件，据世界卫生组织统计，截至4月25日，全球新冠肺炎累计确诊病例超过282万例，累计死亡病例超过19.6万例。数据显示：COVID-19死亡的主要人群是年龄≥60岁的成年人和存在严重潜在健康问题的人群，因此提高COVID-19危重型的临床特征和治疗策略的认知程度、规范临床诊疗行为是提高COVID-19疗效的重要措施。

一、COVID-19的病死率

COVID-19轻度症状通常表现为发热、咳嗽、喉咙痛、呼吸困难、疲劳、干咳、呕吐和腹泻等，而危重型患者常在发病一周后出现呼吸窘迫和或低氧血症，然后恶化为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒性休克、代谢性酸中毒，甚至死亡^[3]。国内病死率大约为4%，全球213个国家病死率大约为6%, COVID-19的死亡患者中有43%的患者有以下一种或多种情况：高龄(>60岁)、癌症和更多潜在疾病或重大感染，说明新冠肺炎的病死率会在患有基础疾病和混合细菌感染时增加^[4]。

二、危重型COVID-19的病理学改变

肺部显示弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维黏液样渗出、肺水肿、肺透明膜形成，提示急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，可见间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润；在肺泡腔中表现出病毒性细胞病变样改变，未发现明显核内或胞浆内病毒包涵体。肝活检显示中度的微血管脂肪样变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症^[5]。

三、肺外器官衰竭

危重型患者在长期病程中常死于难治性循环衰竭，并伴有心源性休克。没有发现组织学或超声心动图的报道，是否存在不清楚原因的感染，应激性心肌病或右心衰竭伴ARDS是否直接导致心肌损害需要进一步的研究^[5]。COVID-19危重患者发生肝损伤的比例明显高于轻度患者，许多危重患者同时伴有肝损害，肝损伤的发生率为14.8%~53%，其中死亡病例肝损伤的发生率可达58.06%，主要表现为ALT/AST水平异常，胆红素水平略有升高^[5~7]。严重时白蛋白下降，白蛋白水平约为26.3~30.9g/L。但是否所有重症患者在重症监护过程中出现休克、多器官功能衰竭等情况是否也与医院感染引起的脓毒症有关还需要进一步的研究。

四、细胞因子风暴

现代学者大部认为COVID-19的发病机制与细胞因子风暴有关，在危重型患者中，可以监测到白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素7(IL-7)、白细胞介素10(IL-10)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、γ干扰素诱导蛋白-10(IP-10)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)浓度增加^[8~10]。危重型患者的免疫系统出现完全紊乱，从而导致免疫系统过度激活，炎性细胞因子大量产生而出现细胞因子风暴，这一过程可能是由抗体依赖的增强作用引起的，细胞因子风暴迅速地发展，引起患者多器官衰竭甚至死亡，这也是COVID-19危重患者极易在极短的时间内死亡的原因^{[8, 9]}。这些提示监测重症/危重症患者的淋巴细胞亚群、细胞因子(如IL-6、IL-10、TNF-α)以及补体等指标，可评估患者免疫状况，根据检测结果使用相应的免疫治疗策略来阻止细胞因子风暴的发生，从而降低COVID-19危重患者的死亡率。

五、危重型COVID-19的治疗 (一) 抗病毒药物

目前，对于COVID-19并没有有效的抗病毒药物，美国一例COVID-19重型康复患者的用药经历说明了一种名叫瑞德西韦(Remdesivir)的药物在治疗新型冠状病毒感染时展现出较好的疗效。作为核苷酸类似物的前药，瑞德西韦在细胞内能抑制病毒RNA聚合酶活性，对多个病毒家族的成员具有广谱活性，包括丝状病毒(例如埃博拉)和冠状病毒(例如SARS冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒)，并在这些冠状病毒的非临床模型中显示出预防和治疗效果。体外试验也表明，瑞德西韦具有抗SARS-CoV-2的活性，在治疗COVID-19重型患者的临床研究和实践中，结果表明瑞德西韦治疗组患者恢复更快，但在降低病死率方面并没有显著效果，其安全性和有效性尚未被证实^[10]。有报道称血管紧张素转换酶Ⅱ(ACE2)可能是新型冠状病毒感染人体细胞的途径^[9]。ACE2本质是一种跨膜糖蛋白，在肺泡上皮细胞、食道、回肠、结肠、肾等均有广泛表达，SARS-CoV-2能够利用ACE2的多个同源基因，在人类呼吸道细胞中进行有效的复制，因此，ACE2结合剂是目前抗病毒药的主要研究方向。

目前推荐使用的抗病毒药物有：α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹和阿比多尔。但最新研究表明洛匹那韦/利托那韦联合其他抗病毒药治疗COVID-19能缩短核酸检测转阴的时间，但在恢复正常体温、缓解乏力、干咳、肌肉酸痛等症状并无作用，提示洛匹那韦/利托那韦对于新冠肺炎治疗可能无效，甚至还会加大对患者肝脏、心脏的毒副作用^[11]。

(二) 体外膜肺氧合

对于常规治疗无效的COVID-19危重患者可采用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)作为挽救性治疗^[12]。其中常见的适应证是出现ARDS，且ECMO更推荐适用于重度ARDS，轻中度ARDS可尝试采用高流量氧疗和无创通气。

使用ECMO前应首先评估患者是否存在ECMO使用禁忌证，中国医师协会体外生命支持专委会组织专家强调了当患者死亡风险≥80%时应及时启动ECMO，并根据危重患者的心肺功能情况选择ECMO的使用模式，即单纯呼吸衰竭的COVID-19危重患者在感染初期，可选择静脉-静脉模式辅助(VV-ECMO)；病情严重合并难治性循环衰竭时需要选择静脉-动脉模式辅助(VA-ECMO)；当VA-ECMO出现躯体上半身缺氧改变时应考虑在右颈内静脉再置入一根与ECMO动脉环路相连接的导管，并注意监测灌注管路流量^{[13, 14]}。

(三) 血浆替代治疗

COVID-19康复者恢复期血浆中含有特异性抗体，利用康复者血浆治疗重症患者已显示出肯定的疗效，先前在包括SARS-CoV相关肺炎在内的各种病毒性呼吸道疾病中的研究发现，康复者的血浆可以降低危重患者死亡率^[6]。对COVID-19患者进行临床评估，迅速制定被动免疫治疗方案，在疾病的早期阶段，能减少轻型向重/危重型病例转化的几率，从而降低COVID-19的死亡率^[15]。通过各种渠道确定COVID-19康复期的捐赠者，包括曾患COVID-19的医务人员、定点治疗COVID-19的各大医院患者库、康复患者自愿报名等，应验证血浆中的抗SARS-CoV-2中和抗体活性滴度，用病毒中和试验来评估COVID-19康复者血浆，做好血浆安全性和有效性评价是血浆替代治疗的关键点^{[3, 14]}。

(四) 类固醇激素

世卫组织和中国专家均明确建议不要使用类固醇激素，因为在MERS中使用类固醇疗法观察到病毒复制时间长，没有明显的临床益处^{[7, 15, 16]}。在COVID-19患者中观察到长期使用类固醇的最初改善后，晚期出现恶化^[17]。但是，对于短期服用类固醇激素可能产生的益处或危害尚无共识，COVID-19危重患者糖皮质激素治疗应重视治疗药物的疗效评估和疗程评估，建议定期复查胸部CT评估病情, 及时监测血常规、C反应蛋白、细胞因子、血生化、血糖等指标^[18]。

(五) 血液净化

在多器官衰竭(特别是急性肾损伤)和或容量过载、水电解质紊乱和酸碱失衡危及生命的情况下，应考虑血液净化，可选择持续性血液滤过(CVVH)或连续性静脉－静脉血液透析滤过(CVVHDF)；肝功能衰竭的患者，可CVVH与血浆置换(PEX)联合应用^{[3, 18]}。

(六) 抗菌药物

重症患者病程往往超过一周，需特别注意继发细菌或/和真菌感染。第一时间留取标本进行涂片、培养、检测以尽早明确病原菌，并及时针对性的选用抗菌药物。对住院超过72 h并有抗菌药物使用史的患者，抗菌药物选择应首先考虑覆盖耐药菌^[19]。

(七) 中医治疗

血必净和热毒宁中药注射剂在COVID-19危重症患者治疗中应用广泛，疗效较好^[20]。中医诊治常见寒湿郁肺型, 高热或身热不退或往来寒热，咳嗽痰少或有痰黄，烦躁，胸憋闷，气促，面唇紫暗，腹胀，便秘, 舌质红或紫暗，舌苔黄燥，脉滑数^{[20, 21]}。早期开展中医传统导引功法进行肺康复训练，可改善COVID-19危重患者的呼吸功能，缩短机械通气和ICU停留时间，提高生活质量。重症患者可配合全程吸氧，采用坐位姿势进行练习，并根据患者心肺功能情况循序渐进地调整运动强度。主要推荐抗疫强身功，即“六字呼吸宣肺气”通过发出嘘、呵、呼、呬、吹、嘻的音，来促使患者主动进行呼吸肌和胸廓功能锻炼，抗疫强身功还包括“开合扩胸和气血”、“贯劲推拉增气力”、“太极斜飞调阴阳”、“提踵顿足消百病”和“引气归元理筋骨”，分别融合了易筋经、六字诀、少林内功、五禽戏、太极拳等传统经典功法，早期加入中医传统导引功法可能有望改善COVID-19重症患者的预后^[21]。

在当前COVID-19流行过程中，做好医护人员个人防护是免受交叉感染的重要环节^[22]。淋巴细胞减少是COVID-19患者的常见特征，可以考虑作为一项与疾病严重程度和死亡率相关的监测指标，COVID-19重型患者应及时监测胸部CT、淋巴细胞亚群、细胞因子、补体等指标来评估病情，并推荐进行甲/乙型流感病毒抗原筛查、常见呼吸道病毒检测来发现早期合并的感染^{[8, 13, 18]}。对于长期卧床的COVID-19危重患者，还需警惕静脉血栓的形成^[18]。糖皮质激素治疗需谨慎使用，许多抗病毒药和其他药物正在进行多项临床研究中，瑞德西韦可能成为COVID-19的一种“特效药”。对于常规治疗无效的COVID-19危重型患者可采用ECMO作为挽救性治疗，但要注意ECMO的启动时机以及操作模式的选择^[13]。对有高炎症反应的危重患者，有条件时应考虑使用血液净化技术。早期加入中医传统导引功法也可能有望改善重症患者的预后。