脓毒症(sepsis)是严重创(烧)伤、休克、感染、外科大手术后常见的并发症。Rudd等对1990~2017年全球脓毒症发病率和死亡率的研究结果显示，1990年全球估计有60.2百万脓毒症病例，而在2017年仍有48.9百万病例^[1]。对于脓毒症治疗，早期识别和抗感染是其中一个重要的部分，2016版《拯救脓毒症运动:脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南》推荐在识别脓毒症或者脓毒性休克后1h内尽快启动静脉抗生素使用，对于表现为脓毒症或脓毒性休克的患者，推荐经验性使用一种或几种抗生素进行广谱治疗，以期覆盖所有可能的病原体(包括细菌及潜在的真菌或病毒)^[2]。但是，强大的抗菌药物迅速清除患者体内的病原微生物，却不能因此而改善患者的症状，经常会发现，即使正确的使用，抗菌药只在一部分患者中有效，而在另一部分患者效果欠佳^[3]。研究表明，脓毒症与机体的促炎和抗炎反应的早期激活有关，进而出现了一系列如心血管、激素、代谢、促凝血、神经等系列改变^[4]。因此，在抗感染治疗之外，有许多值得思考的地方。

脓毒症的特征是宿主对感染的“反应失调”，进而出现威胁生命的器官损伤^[5]。以往的认识中，在脓毒症早期，固有免疫细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等)识别病原体后，释放促炎因子激活免疫系统，引起全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，SIRS伴随着细胞因子风暴，可导致多器官衰竭(MOF)。随后Bone等提出代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)概念，用以描述免疫细胞为终止炎症反应而引发的免疫抑制状态^[6]。目前证据显示，脓毒症早期SIRS和CARS即同时发生，且免疫抑制可能与长期不良预后更相关^[7]。脓毒症时机体免疫状态的调节机制比较复杂，固有免疫细胞通过损伤相关分子模式(DAMP)和病原体相关分子模式(PAMP)的模式识别受体途径被激活，释放炎症介质(表 1)，同时激活获得免疫细胞^[8]。

表 1(Table 1)

表 1 固有免疫细胞、细胞因子及功能 细胞类型 中性粒细胞 树突状细胞 单核细胞/巨噬 固有淋巴样细胞(ILC) M1 M2 自然杀伤细胞 ILC1 ILC2 ILC3 细胞因子 IL-6 IL-1b IL-1b IL-1 TNF-a IL-4 IL-17A/IL-17F TNF-a IL-6 IL-6 IL-4 IFN-r TNF-a IL-5 IFN-r IL-12 IL-12 IL-13 Perforin IFN-r IL-13 RNS IL-23 IL-23 IL-10 Granzyme AREG 主要免疫功能 吞噬作用, 中性粒细胞扩增, 中性粒细胞外陷阱形成 吞噬作用, 抗原提呈 吞噬作用, 杀菌活性, Ⅰ型超敏反应 胞吐作用, 寄生虫杀灭，Ⅱ型超敏反应 细胞溶解 弱化细胞毒性 Th2, Th17 Th2, Th17 注：M1，M1单核/巨噬细胞；M2，M2单核/巨噬细胞；IL，白介素；TNF，肿瘤坏死因子；ILC，固有淋巴样细胞；TGF，转化生长因子；IFN，干扰素；ROS，活性氧；RNS，活性氮；Perforin，穿孔素；Granzyme；颗粒酶；iNOS，诱导型一氧化氮(NO)合酶；Arg 1，精氨酸酶1；AREG，双调蛋白；Th2，辅助性T细胞2；Th17，辅助性T细胞17。

表 1 固有免疫细胞、细胞因子及功能

针对免疫状态变化，免疫调节治疗成为研究热点，但目前已进行的多个大型国际随机对照研究结果都为阴性，尚未取得有证据的脓毒症临床免疫疗法。各种药物包括抗细胞因子(如抗TNF-α)，抗毒力因子(如抗脂多糖、革兰氏阴性内毒素的单克隆抗体)，抗凝剂(如活化蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、肝素)和免疫刺激剂(如G-CSF)的研究并未产生明显的结果。尽管如此，靶向免疫调节研究仍然是脓毒症治疗很有前景的方向^[9]。

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)在免疫调节中的作用取得了一些研究进展，尤其是不同滤器的选择在清除炎症因子，改善预后方面。有研究显示，oXiris滤器与传统滤器相比患者内毒素、TNF-α、IL-6、IL-8和IFN-γ的水平下降更多，血乳酸水平下降更快，去甲肾上腺素的输注速率更低^[10]。Brouwer等在稳定的治疗权重逆概率(sIPTW)对患者加权，以克服基线特征的差异后发现，CytoSorb联合CRRT可能会降低脓毒症患者28d全因死亡率^[11]。Iwagami等认为多粘菌素B血液灌流(PMX)与降低的28d死亡率之间存在显著相关性^[12]。这些研究为脓毒症免疫调节方面提供了借鉴。

在过去的二十年中，脓毒症导致的死亡率已大大降低。但大多数初期幸存者，有一部分并不能迅速恢复，而是要长时间的ICU停留，这部分患者后期的死亡率仍很高^[13]。近年来，持续性炎症-免疫抑制和分解代谢综合征(persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome，PICS)观念提出，持续的炎症、蛋白质分解代谢和营养不良可导致恶病质，伤口愈合不良和免疫抑制以及对继发感染的易感性增加的临床状态。2017年Mira等对PICS的诊断给出明确指标：危重症患者(ICU>14d)；持续性炎症(C反应蛋白>50μg/dL，视黄醇结合蛋白 < 1mg/dL)；免疫抑制状态(总淋巴细胞计数 < 0.80×10⁹/L)；分解代谢状态(血清白蛋白 < 3.0g/dL，肌酐指数 < 80%，住院期间体重减轻>10%或体重指数 < 18)^[5]。PICS的主要机制仍是免疫状态紊乱。目前正在研究的脓毒症免疫调节治疗，重点是恢复免疫系统的稳态。用T细胞凋亡抑制剂，淋巴细胞生成剂(例如IL-7和IL-15)治疗以及检查点抑制{如抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白或抗程序性死亡配体1(PD-1)}均改善了生存率，并在脓毒症小鼠模型中证明了适应性免疫系统的关键作用^[5]。

肌肉/体重丧失是PICS的临床特征之一，锻炼和营养支持可能是改善PICS代谢异常的重要治疗方向^[14]。在营养支持方面最佳蛋白质摄入量可能比每日总热量摄入更重要，建议的每日蛋白质摄入量为1.5~2.0g/kg·d。除此之外，维生素(如维生素C)在脓毒症潜在治疗上的作用被逐步重视^[15]。维生素具有增强免疫细胞功能，改善血管内皮功能以及表观遗传学免疫学修饰等功能。多项临床试验证明了维生素C的安全性^[16]。但最新VCTS研究表明，与静脉注射氢化可的松相比，维生素C，氢化可的松和硫胺素联合治疗脓毒性休克，二者在死亡率、血管活性药应用天数方面无明显差异^[17]。这说明维生素在改善脓毒症愈合的应用方面仍有待进一步研究。

凝血功能紊乱是脓毒症免疫反应失控的表现之一^[18]。Chang等认为脓毒症和脓毒性休克时补体激活产生膜攻击复合物(MAC)^[19]。MAC造成病原体细胞膜破坏，微生物死亡。同时，MAC可能造成内皮细胞(EC)损伤，从而激活两个独立的分子途径：炎症和微血栓形成。激活的炎性途径促进炎性细胞因子的释放(如TNF-α、IL-1、TNF等)并触发炎症反应。激活的微血栓形成途径激活血小板和胞吐作用，释放异常大的血管性血友病因子多聚体(unusually large von willebrand factor multimers, ULVWF)并引发微血栓形成，最终导致消耗性血小板减少，微血管溶血性贫血和多器官功能障碍综合征(MODS)。

脓毒症相关凝血病(SCI)与弥散性血管内凝血(DIC)均与死亡率相关^[20]。其中血小板数量、INR、抗凝血酶活性与28d死亡率相关^[21]。因此，对脓毒症和脓毒性休克患者进行简单而快速的诊断十分重要。目前有3种DIC公认的诊断标准：日本厚生劳动省(JMHW)标准，国际血栓形成和止血(ISTH)标准以及日本急性医学协会(JAAM)标准，见表 2^[22]。IBA等认为ISTH-DIC标准是结合ISTH建立的DIC定义而构建的，被认为是国际标准，而JAAM-DIC标准是专门为诊断包括脓毒症相关DIC在内的急性DIC而设计的^[22]。JAAM-DIC标准更加敏感，可以在更早的时间检测到DIC，且它们是唯一可以确定抗凝治疗最佳时机的诊断标准。由于ISTH-DIC不适合早期诊断，因此ISTH创建了另一个定义DIC之前状态的类别，即SIC，并提出了使用SIC和公开DIC的两步诊断策略。因此，临床医师应了解诊断标准集之间的特征差异，以便根据目的选择最佳标准。

表 2(Table 2)

表 2 DIC和脓毒症诱发的凝血病(SIC)评分系统 项目 得分 ISTH DIC JAAM DIC SIC 血小板数(×109/L) 3 - 24h内 < 80≥50%下降 - 2 < 50 - < 100 1 ≥50，< 100 ≥80，< 120；24h内减少≥30% ≥100，< 150 FDP(D-二聚体) 3 强劲增长 ≥25μg/ mL(使用换算表) - 2 适度增加 - - 1 - ≥10，< 25μg/ mL(使用换算表) - 凝血酶原时间(INR) 2 ≥6秒 - > 1.4(INR) 1 ≥3s，< 6 s ≥1.2(PT比) > 1.2，≤1.4(PT比) 纤维蛋白原(g/ mL) 1 < 100 - - SIRS分数 1 - > 3 - SOFA得分 2 - - ≥2 1 - - 1个 DIC或SIC的总成绩 ≥5 ≥4 ≥4 顺序器官衰竭总评估(SOFA)分数是以下四个项目的总和：呼吸道SOFA，心血管SOFA，肝SOFA和肾SOFA。-，不适用；FDP，纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物；SIRS，全身性炎症反应综合征。

表 2 DIC和脓毒症诱发的凝血病(SIC)评分系统

由于SIC/DIC是继发于脓毒症导致的免疫反应失控，因此治疗目标包括感染源控制、减轻炎症反应和抗感染治疗。血管内血栓形成和凝血底物消耗仍是早期诊治重点。肝素和类肝素治疗DIC的功效已在临床研究中进行了验证，对9项试验的Meta分析表明，肝素治疗不会降低脓毒症患者器官损伤或死亡率，但会增加出血风险^[23]。低分子量肝素在脓毒症患者中的安全性和有效性，降低了脓毒症的严重程度，提高了生存率，但同样增加出血风险^[24]。抗凝血酶因为可增加出血风险，脓毒症指南已不建议使用^[25]。

脓毒症期间，内皮细胞趋向于凋亡、促炎、促黏和促凝改变，其损伤标志物升高(血管生成素-1、血管生成素-2、酪氨酸激酶与免疫球蛋白样环表皮生长因子异构体-2、血管内皮生长因子等)^[26]。另一方面，糖被膜损伤和血管紧张性功能障碍，引起微循环渗漏、组织和器官水肿、功能障碍等，危及生命^[27]。因此对脓毒症患者实施液体复苏时应遵循个体化原则。血流动力学不稳定(收缩压 < 90mmHg、平均动脉压 < 60mmHg或收缩压比基线降低>40mmHg)或乳酸浓度升高(≥4mmol/L), 最新国际指南建议开始液体复苏，1h内快速输入30mL/kg晶体液，但要密切关注心脏功能情况^[4]。目前不建议应用羟乙基淀粉、明胶或右旋糖苷溶液，以免加重肾损伤，如果循环稳定应液体负平衡可能是有利的。

血管活性药物的应用是维持血压的重要治疗。然而，升压药的种类选择和升压药使用的最佳时机仍存在争议。指南推荐去甲肾上腺素(NE)作为脓毒性休克的一线血管活性药物，其与多巴胺相比具有较低的心律失常风险和死亡率^[4]。血管加压素和肾上腺素作为二线药物，与NE联用可以减少NE^[28]。应当注意的是血管活性药物联合应用的副作用，如加压素与NE连用引起的缺血性事件以及血管活性药物使用存在受体敏感性降低或受体抑制现象^{[29, 30]}。升压药物普遍接受应用指征是充分液体复苏后，循环改善仍不明显或组织灌注仍未改善。在这里需要指出的是，达到平均动脉压目标也不一定能保证完全纠正组织的低灌注^[31]。组织低灌注继发于脓毒症相关微循环障碍，应用血管活性药物后可能加重，要明确动脉张力下降的标志物，以恰当时启动血管活性药。动脉舒张压是简单的床旁判断血管张力的标志物，舒张压下降(如 < 40mmHg)提示动脉张力下降，对于既往存在高血压的患者，需要设置更高的平均动脉压目标，以避免急性肾损伤的风险^[32]。因此，血管活性药物需要个体化评估受益和风险。

总之，由于机体炎症反应的内在复杂性, 除了相关的抗感染治疗外，较为合理的脓毒症治疗原则还应考虑针对包括关注细胞因子网络多方面靶点、保护内皮、纠正凝血功能紊乱、免疫功能调整、营养与代谢支持等多种治疗方式联合。对于合并脓毒性休克患者，还需要合理的平衡容量与选用血管活性药物治疗，并注意保护脏器功能。