新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)由一种冠状病毒的新成员所致，该病毒被国际病毒分类委员会正式命名为SARS-CoV-2，是一种新的RNA病毒，以前从未在人类身上发现过。这种由SARS-CoV-2引起的疾病，被世界卫生组织(WHO)正式命名为COVID-19，该病毒感染可以导致患者出现发热、干咳、呼吸困难、疲劳和淋巴减少等症状。在更严重的情况下，可导致严重急性呼吸道综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)，甚至死亡^[1~4]。2020年2月7日武汉大学中南医院在JAMA医学杂志上发布了138例新冠肺炎病人报告，重症的病人人数约占总患病人数的三分之一，同时20%~30%新冠肺炎患者需要ICU治疗^[3]。无症状病毒携带者和轻症患者一般预后较好，因此如何使重症及危重症患者得到及时有效的治疗，是降低新冠肺炎整体病死率的关键所在。目前，血液净化治疗在COVID-19患者的治疗中取得一定疗效，本文将针对血液净化治疗在新冠肺炎中的作用及进展做一阐述，以期为疾病的进一步诊治提供帮助。

一、COVID-19的病理生理学特征

COVID-19患者主要临床表现为发热、咳嗽。重症患者肺部CT提示：双肺弥漫性病变，48h病灶范围增加50%，可见肺纤维化。首份COVID-19患者尸检报告也显示了患者肺部有明显的蛋白冻样和纤维素样渗出，肺泡壁弥漫性增厚和纤维化，气腔内存在大量中性粒细胞和吞噬细胞等^[5]。根据目前尸检和组织穿刺的病理学结果，除肺部病理学改变外，还发现脾脏、肺门淋巴结和骨髓、心脏和血管、肾脏，肝脏和胆囊、肾上腺，脑组织，食管、胃、肠管黏膜上皮均有不同程度病理改变。其中免疫器官脾脏明显缩小，有灶性出血和坏死，脾脏内巨噬细胞增生并可见吞噬现象，淋巴结和淋巴细胞数量较少，可见坏死免疫组化染色，脾脏和淋巴结内CD4⁺T和CD8⁺T细胞均减少，骨髓三系细胞数量减少；肾脏可见肾小球球囊腔内蛋白性渗出物，肾小管上皮变性、脱落，可见透明管型间质充血，可见微血栓和灶性纤维化；肝脏体积增大，暗红色，肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润，微血栓形成^[6]。JAMA杂志上发表了对138例新冠肺炎患者的数据分析，首次披露了导致患者死亡的三种病理机制：①病毒诱导的细胞因子风暴引起的嗜中性粒细胞增多；②持续的炎症反应导致的凝血激活；③病毒、缺氧和休克导致的急性肾损伤^[3]。以上病理改变提示患者除各脏器受病毒攻击外，免疫系统亦遭到病毒攻击，存在全身广泛炎症反应，这些均是患者发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症、多器官功能障碍的理论基础。

二、血液净化治疗COVID-19的潜在机制 (一) 细胞因子风暴

最近研究指出被SARS-CoV-2感染的危重患者，免疫系统将出现致命的细胞因子风暴，患者出现一系列细胞因子升高，且ICU患者的IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A和TNFα血浆浓度高于非ICU患者，这一结果说明细胞因子风暴与疾病严重程度有关^[7]。另一篇文章分析了123例新冠肺炎患者细胞免疫和细胞因子状况，预测了细胞免疫水平、细胞因子与患者病情的关系，表明IL-6高于正常值，且在重症组的比例(76.19%)明显高于轻症组(30.39%)^[8]。这与李兰娟院士强调的“细胞因子风暴”概念是一致的，它是疾病由轻症转为重症的重要原因。对33例COVID-19患者血液30项免疫学指标进行分析后，发现IL-6是引发COVID-19患者炎症风暴中的关键炎症因子之一^[9]。这一结果的发现，与之前SARS冠状病毒、H1N1、禽流感病毒、埃博拉病毒感染导致细胞因子风暴相符。细胞因子风暴在上述病毒导致的疾病进展中具有重要作用，进而引起过激的免疫反应及免疫调控网络失衡，最终导致多器官功能衰竭。

细胞因子风暴是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNFa、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-a、IFN-β、IFN-Y、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起ARDS和多器官衰竭的重要原因^[10]。根据细胞因子与炎症发生的关系，可以将细胞因子分为两大类：第Ⅰ类是促炎症细胞因子，可以激活多种免疫细胞，促进炎症发生；第Ⅱ类是抑炎症细胞因子，可以中和第Ⅰ类因子的效应，二者相互作用共同调控了免疫系统激活与失活的平衡^[11]。通常情况下，细胞因子是机体免疫防御的重要介质，免疫细胞通过细胞因子彼此沟通，细胞因子是细胞释放到血液中的小分子，可以令免疫细胞奔赴感染部位、吞噬遭到损伤的细胞，甚至穿透血管壁^[12]。细胞因子风暴时，两类细胞因子相互调控失衡，机体对抗严重感染产生最后一招自杀式的攻击，这一攻击能够损伤病毒，但也会留下连带伤害。细胞因子风暴导致血管壁通透性增加，大量渗出，组织器官肿胀，导致多器官功能障碍，甚至细胞因子风暴可能是导致病情进展和死亡的重要因素^[13]。所以早期控制、清除炎症因子及改善免疫功能是治疗重症新冠肺炎的关键。

(二) 急性肾损伤

肾脏是除肺脏外SARS-CoV-2攻击的另一靶器官，尤其是重症患者，冠状病毒感染可导致急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)。研究发现SARS、MERS病例中均有报道合并AKI，而且合并AKI者较未合并AKI者死亡率明显升高^{[14, 15]}。一项研究回顾性分析了2020年1月17日至3月3日在武汉市某医院住院的85例经实验室确认的COVID-19患者，同时收集了肾小球滤过率(eGFR)、血浆肌酐和尿素浓度以及其他临床参数；另外，该研究使用苏木精和伊红(H & E)染色分析了6名尸检患者的肾脏组织，并通过免疫组化法检测病毒核壳蛋白(NP)抗原的原位表达，研究发现SARS-CoV-2病毒可以直接感染人的肾小管，从而导致急性肾小管损伤；此外，eGFR的改善将增加合并急性肾功能衰竭的COVID-19患者的存活率；SARS-CoV-2病毒直接感染人肾小管，也可能导致尿液传播^[16]。Guan等通过分析1 099例COVID-19患者，发现4.3%重症患者出现血肌酐>133 μmol/L，AKI发生率2.9%；轻症患者血肌酐>133 μmol/L者仅1%，AKI发生率仅0.1%^[21]。另一项研究发现肾脏损害是COVID-19患者死亡的独立危险因素，44%的患者出现蛋白尿和血尿，26.9%的患者出现单纯血尿，15.5%的患者出现血肌酐升高，14.1%的患者出现尿素氮水平升高^[17]。

值得注意的是，研究认为SARS-CoV-2与SARS-CoV结合相同的细胞进入受体-血管紧张素转化酶Ⅱ(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)，冠状病毒的器官靶向性损伤主要由受体结合蛋白和细胞表面受体的结合能力决定^[18]。RNA测序研究发现，新型冠状病毒的受体蛋白ACE2在肾脏高表达，较呼吸道高出近100倍，且在近端肾小管表达强，肾小球表达相对弱，相比SARS-CoV，新型冠状病毒与受体蛋白ACE2的亲和力高10~20倍^{[19, 20]}。推测这可能是COVID-19较SARS更容易发生肾脏损伤，而且肾脏损伤以肾小管损伤为主的原因。

(三) 急性肝损伤

多个临床观察研究发现，部分COVID-19患者会出现丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)等肝酶水平的异常升高，特别是重症患者的肝酶升高更为明显。Chen等在Lancet报道了武汉金银潭医院的99例NCP患者中，有43例出现了不同程度的肝功能损伤，其中1例表现为严重肝损害^[1]。研究发现，在重症监护病房(ICU)的13名患者中，有8人(62%)AST升高，而在不需要重症监护的28名患者中，有7人(25%)AST升高^[2]。此外，在31个省或直辖市552家医院的1 099例患者中，重症患者肝转氨酶水平异常的患者多于轻症患者^[4]。在另一项研究中，8例在亚临床期(即症状出现前)被CT扫描确诊为COVID-19，AST异常的发生率明显低于症状出现后确诊的患者^[21]。因此，肝损伤在严重病例中比在轻微的COVID-19病例中更为普遍。

有报道通过单细胞测序分析，发现肝组织的胆管内皮细胞有ACE2的表达，并据此推测SARS-CoV-2能够感染肝脏的胆管内皮细胞，引发肝脏炎症损伤^[22]。关贵文等基于不同数据库的肝组织单细胞测序分析显示，肝组织中SARS-CoV-2的细胞受体ACE2在约0.31%的肝组织细胞中有表达，且主要是表达在胆管上皮细胞，因此推测SARS-CoV-2可能直接攻击肝脏^[23]。此外，COVID-19患者出现肝脏受损，还可能由于免疫损伤、药物因素、全身炎症反应、缺血缺氧再灌注损伤等多种因素造成^[24]。

三、血液净化在COVID-19治疗中的应用

血液净化(Blood Purification, BP)包含持续肾脏替代治疗(CRRT)、血液/血浆灌流、吸附、血浆置换等全方位的血液净化模式，主要利用特殊材质的滤膜，清除、吸附和重新调节机体免疫系统，清除或下调血循环中炎症介质并能吸附内毒素^[25]。BP在治疗COVID-19时可降低整体炎症介质的体内峰浓度，下调机体炎性反应，促进机体免疫能力恢复，BP在COVID-19治疗中主要有两方面作用。

(一) 清除炎症介质

血液净化能够有效地清除循环中炎性细胞因子和趋化因子等抗炎介质和体内代谢毒素，如：IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等，调整免疫失控，使免疫系统内环境逐渐恢复稳定；通过BP和内毒素吸附柱直接血液灌注，可清除血中内毒素，还具有免疫调节剂效应；此外BP可消除肺间质水肿，改善微循环和实质细胞摄氧力，从而改善组织的氧利用；可以调整水电解质和酸碱平衡，清除代谢产物。因此，被认为是一种有潜力的治疗COVID-19的辅佐疗法。

有学者认为，通过早期CRRT可以清除SARS、MERS等患者体内的炎症因子，减轻细胞因子风暴, 提示CRRT在抢救COVID-19重症感染患者中有可能发挥十分重要的作用^{[26, 27]}。研究证明，脓毒症采用高通量血液滤过(high volume hemofiltration，HVHF)模式治疗6h后，IL-6水平显著降低，全身性器官衰竭评估评分(sequential organ failure assessment，SOFA)改善^[28]。目前，可保证清除炎症介质的理想超滤率尚未确定，随着治疗时间延长，超滤率被血浆蛋白吸附而使炎症介质滤过下降^[29]。然而由于重症患者生存率的影响因素太多，细胞因子清除后是否能提高患者的生存率，目前还没有临床研究的循证证据。

当以清除炎症介质为目的时，建议优先选择带有吸附性能的滤器，如AN69ST膜、oXiris膜对细胞因子均具有吸附能力；也可以选择高截留分子量的滤器(膜的孔径达8~10 nm，约为普通高通量膜孔径的2~3倍)，但需注意这些高截留分子量的滤器会增加白蛋白等大分子的清除，应注意监测，及时予以补充。对于合并脓毒症、ARDS的重症COVID-19患者常规药物疗效不佳，可以在CRRT基础上联合其他血液净化技术，如血浆置换、血液/血浆灌流或吸附等^[30]。国家卫健委新冠肺炎诊疗方案(第七版)建议：血液净化能清除炎症因子，阻断“细胞因子风暴”, 从而减轻炎症反应对机体的损伤，可用于重型、危重型患者细胞因子风暴早中期的救治^[6]。

(二) 脏器功能支持

对于COVID-19患者出现肾脏、肝脏损伤时可考虑血液净化治疗。对出现肾功能衰竭的COVID-19患者可以进行CRRT，以缓慢的血流流速和透析液流速，通过弥散和对流方式进行溶质交换和水分清除，这种方式对患者血流动力学影响小，可有效纠正水电解质酸碱平衡紊乱，在满足大量液体摄入的同时安全充分的调节液体平衡，尤其适用于血流动力学不稳定的COVID-19。对于合并符合KDIGO标准2级及以上AKI的COVID-19患者，模式采用以连续性静-静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)或连续性静-静脉血液透析滤过(continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF)为主，鉴于细胞因子风暴是引起COVID-19的器官受损的主要因素，当出现严重的细胞因子风暴及多器官功能障碍综合征(MODS)时，应该尽早启动CRRT^[31]。对于重症COVID-19患者，因合并单纯容量过负荷而发生急性肺水肿时，建议采用缓慢连续超滤(slowcontinuous ultrafiltration，SCUF)；对于重症COVID-19合并维持性血液透析的患者，可采用CVVH或CVVHDF，建议治疗时间为隔日6~8h^[32]。针对COVID-19患者建议严密监测其肾脏功能，尽早采用肾脏功能保护措施，尤其是早期CRRT的应用，有望为降低危重病人死亡率提供有效措施^[33]。

人工肝系统集成血浆置换、吸附、灌流，血液/血浆滤过等技术，用于清除炎症介质、内毒素及中小分子有毒有害物质，补充白蛋白、凝血因子等有益物质，调节水电解质、酸碱平衡。能阻断“细胞因子风暴”，有助于恢复机体免疫稳态、改善体内代谢谱紊乱状态、有利于容量精准管理、改善肝、肾等多器官功能，以提高重型、危重型新冠肺炎患者的救治成功率，降低病死率^[34]。因此，重症COVID-19合并急性肝功能衰竭时，建议采用血浆置换等人工肝治疗。

综上所述，血液净化治疗在COVID-19患者，尤其对重症、危重症患者具有一定作用，然而，因目前仍无多中心大规模临床研究，在临床工作中，需要医务工作者结合患者具体情况，制定个体化的血液净化治疗方案。最后需强调的是医护人员在对COVID-19患者进行血液净化治疗时，务必做好自身防护和血液净化机器设备和场地的消毒和感控。