2020, Vol. 4
自2019年12月中旬开始，中国武汉市出现了一种以发热、干咳、呼吸困难、肺部间质性改变、人群普遍易感、传染性强为特点，并可引起呼吸衰竭、多器官损伤和死亡的疾病，称为新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)。COVID-19的病原体为新型冠状病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2，SARS-CoV-2)，属于严重急性呼吸综合征相关病毒种属[1]。COVID-19按严重程度分为轻型、普通型、重型、危重型，研究表明COVID-19危重患者死亡率较高，特别是有基础疾病和发生急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的老年患者的死亡风险增加[2]。中国疾病预防控制中心发表的针对中国内地72 314例COVID-19病例的流行病学特征分析，结果显示其总病死率为2.3%，危重型患者中病死率高达49.0%，合并心血管疾病、糖尿病患者死亡率更高[3]。目前对于COVID-19的病因、临床特点、防治手段的研究已经取得了一定的进展，进一步研究COVID-19发生多器官损伤的特点和机制将对该病的救治提供有力的帮助。
一、损伤机制 (一) 病毒感染诱发的过度炎症反应中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队通过对7例重症COVID-19患者样本，分析出SARS-CoV-2的全基因组序列，指出其进入细胞路径可能为血管紧张素转换酶2(Angiotensin-Converting enzymes 2，ACE2)受体介导，ACE2能结合SARS-CoV-2的功能性受体S蛋白的S1结构域[4]。SARS-CoV-2诱发炎症风暴的可能机制为：病毒感染人体，通过ACE2受体进入细胞，免疫细胞过度活化，产生大量炎症因子(如GM-CSF、IL-6、TNF、IFN等)，通过正反馈循环的机制形成炎症风暴，免疫系统在杀死病毒的同时杀死大量正常的细胞。ACE2受体存在于肺、心脏、肾脏、肝脏、血管内壁细胞、胃肠道等组织，这些组织器官都可能成为SARS-CoV-2与机体免疫细胞的战场，最终导致组织器官损伤。细胞因子风暴综合征(cytokine storm syndrome，CSS)并非病毒感染专有，它存在于各种感染介导的多器官功能损伤，能造成机体免疫失衡，释放大量细胞因子，引起全身炎症反应综合征、休克、弥漫性血管内凝血等，严重可引起多器官功能衰竭(Multiple organ failure，MOF)[5]。
(二) 缺氧导致组织损伤COVID-19患者可发生严重低氧血症，缺氧会对各个器官、组织、细胞的代谢产生影响，导致多器官损伤。其发生低氧血症的机制主要是病毒通过与肺组织细胞ACE2受体结合产生炎症反应，损伤肺部毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，导致血管通透性增加，引起肺水肿，影响氧的弥散功能。有研究显示，缺氧能够上调肺血管内皮黏附分子的表达水平，促进免疫细胞与肺血管内皮细胞黏附，激活肺泡巨噬细胞分泌炎症因子，进一步放大炎症反应[6]。患者缺氧的程度逐渐加重，则会引起ARDS，导致顽固性低氧血症和呼吸衰竭。
(三) 氧化应激损伤病毒感染可导致体内氧化和抗氧化系统失衡，导致体内活性氧(reactive oxygen species，ROS)过多，从而引起过氧化、蛋白损伤、DNA断裂等，从而造成组织损伤。另外，病毒感染后大量炎症细胞激活，除了释放炎症因子，还能在肺内聚集、激活，释放氧自由基，导致组织细胞损伤[7]。有研究表明，ROS的产生在病毒感染导致的炎症细胞大量释放和持续发生的炎症反应中起着重要作用[8]。
二、器官损伤 (一) 肺损伤目前研究表明，COVID-19患者会发生不同程度的低氧血症，重症患者可发生ARDS，甚至MOF，死亡率高[9]。大多数COVID-19患者有发热、咳嗽、呼吸困难等临床表现，影像学早期可表现为小斑片影及间质改变，后期可发展为双肺多发浸润影和磨玻璃样改变，合并细菌感染可出现肺实变、胸腔积液。COVID-19患者大气道分泌物不多，小气道黏液较多，造成气道不通畅，影响肺的通气和换气功能[10]。COVID-19患者病理解剖结果表明，患者出现弥漫性肺泡损伤伴纤维黏液渗出，并有肺泡上皮细胞脱落和透明膜形成，符合ARDS表现[11]。
COVID-19患者治疗原则为改善氧合、痰液引流和肺保护。严重急性呼吸综合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS)的治疗经验显示，SARS-CoV-2感染后处于康复期的患者当中，有部分患者存在严重的肺间质纤维化。一项基于不同时间死亡SARS患者肺部病理学研究表明，肺部经过早期的急性炎症渗漏期，3~4周会发生肺泡上皮增生机化，5~6周会形成纤维增生和早期纤维化[12]。目前对于COVID-19患者后期是否发生肺纤维化及比例尚缺乏临床研究，早期使用抗氧化、抗炎药物预防和减缓肺纤维化可能是有益的。
(二) 心脏损伤Huang等临床研究分析了41名确诊COVID-19感染的住院患者，发现有12%的患者出现了急性心肌损伤[5]。COVID-19造成心肌损伤的病理机制与炎症因子的过度释放有关。当体内炎症因子过度释放，产生炎症风暴，会导致心肌收缩功能下降，患者出现低血压和血流动力学不稳定[13]。另外，低氧血症、应激状态、焦虑也能影响心脏功能，导致心肌损伤，诱发心律失常[14]。针对SARS患者的救治过程中，有研究指出心肌标志物AST、CK、LDH会有一过性升高，但心肌病理组织未见明显异常，除非疾病终末期发生MOF，心肌损伤发生率不高，大多会随着SARS的痊愈而恢复[15]。但对于COVID-19造成心肌损伤程度与时间，仍需要更长时间临床研究的观察。有学者指出COVID-19病程中监测肌钙蛋白I(Troponin I，TNI)水平，能够评估疾病严重程度和预后[16]。由于COVID-19尚无确切有效的抗病毒药物，对于心肌损伤并无很好的处理办法，目前建议以支持治疗为主，如果发生心律失常和心力衰竭，可对症给予抗心力衰竭及抗心律失常治疗。
(三) 肝损伤Chen等研究了99名COVID-19患者，发现其中43例患者出现不同程度的肝损伤[17]。Wang等总结了7个大规模病例研究报告中COVID-19发生肝损伤的数据，表明2%~11%的COVID-19患者存在肝脏基础疾病，14%~53%的患者转氨酶随着病情进展而升高。同时，作者也指出，发生肝损伤的原因包括SARS-CoV-2直接感染肝细胞、炎症因子释放、组织缺氧等，同时，不排除治疗过程中药物导致的肝损伤[18]。Huang等也指出，SARS-CoV-2患者入院时首发表现为肝损伤的非常少见，多为后期继发性肝损伤[5]。目前，治疗COVID-19常用的抗病毒药物如洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔等均会引起转氨酶升高，中药清肺排毒汤、血必净等也能引起肝损伤。临床诊疗过程中需要综合分析引起肝损伤的病因，加强肝功能检测。
(四) 肾损伤SARS-CoV-2的受体蛋白ACE2在肾脏高表达，其表达量高出呼吸道表达量的100倍[19]。COVID-19发生急性肾功能损伤(acute kidney injury，AKI)的机制可能是ACE2或其他受体靶向介导。另外，SARS-CoV-2感染后导致的大量炎症因子释放，也可能是导致AKI发生的原因之一。研究者分析了来自武汉、黄石和重庆多家医院的59名COVID-19患者，结果表明63%患者出现蛋白尿，27%患者尿素氮水平升高，19%患者血浆肌酐水平升高[20]。另外，Cheng等分析了710例COVID-19患者，发现有44%的患者出现蛋白尿、血尿，15.5%患者发生血肌酐升高，并证明肾功能不全患者院内死亡率更高[21]。目前中华医学会肾脏病学分会专家组发布《新型冠状病毒感染合并急性肾损伤诊治专家共识》中指出：COVID-19、SARS、中东呼吸综合征(MERS)均由冠状病毒感染引起，AKI是其重要的并发症之一，其中COVID-19患者总体AKI发生率低于SARS和MERS，但能增进患者的病死率，还有可能进一步发展成为慢性肾脏病，早期积极处理与防治十分重要[22]。目前COVID合并AKI的治疗方法主要为维持内环境和生命体征稳定，保证肾脏组织灌注，改善缺氧，抗病毒，必要时可行血液净化治疗。
(五) 胃肠道损伤COVID-19临床病例研究表明，一部分患者首发表现为腹泻，提示疾病早期可能存在肠道损伤[23]。研究发现ACE2在人类小肠中高度表达，SARS-CoV-2可能通过与ACE2受体结合感染肠道上皮细胞，从而引发肠道炎症反应[24]。目前, 终南山、李兰娟院士团队均已在COVID-19患者粪便中分离出SARS-CoV-2，表明粪便可能是另一个传染源，但SARS-CoV-2是否存在消化道传播途径尚无定论。COVID-19会对不同器官造成不同程度的损伤，但其发病机制及造成多器官损伤的途径还没有完全明确，了解新冠肺炎对各个脏器产生损伤的特点，有助于采取早期预防措施，改善COVID-19患者的预后。SARS-CoV-2感染引起机体免疫系统过度激活，产生炎症风暴导致COVID-19患者多器官损伤可能是主要机制，其中IL-6被认为是引发炎症风暴的关键因子，可用来评价感染的严重程度和预后[25]。国家卫生健康委办公厅印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第七版)中指出，重型、危重型的临床预警指标包括IL-6水平升高，同时指出在危重患者治疗中，对于IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗。免疫调节治疗可能达到阻断炎症反应，减轻炎症损伤，保护脏器功能的作用，有可能预防COVID-19患者从普通型向重型、危重型转变，从而提高救治的成功率。
| [1] |
Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus:classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2[J]. Nat Microbiol, 2020, 5(4): 536-544. |
| [2] |
Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study[J]. Lancet Respir Med, 2020, (Epub ahead of print).
|
| [3] |
Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019(COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention[J]. JAMA, 2020, (Epub ahead of print).
|
| [4] |
Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin[J]. Nature, 2020, 579(7798): 270-273. |
| [5] |
Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China[J]. Lancet, 2020, 395(10223): 497-506. |
| [6] |
Wu G, Xu G, Chen DW, et al. Hypoxia Exacerbates Inflammatory Acute Lung Injury via the Toll-Like Receptor 4 Signaling Pathway[J]. Front Immunol, 2018, 9(0): 1667. |
| [7] |
葛均波, 徐永健, 王辰. 内科学[M]. 9版. 北京: 人民卫生出版社.
|
| [8] |
Erlich J, To E, Liong S, et al. Targeting evolutionary conserved oxidative stress and immunometabolic pathways for the treatment of respiratory infectious diseases[J]. Antioxid Redox Signal, 2020, 32(13): 993-1013. |
| [9] |
Fu L, Wang B, Yuan T, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019(COVID-19) in China: a systematic review and meta-analysis[J]. J Infect, 2020, (Epub ahead of print).
|
| [10] |
刘茜, 王荣帅, 屈国强, 等. 新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告[J]. 法医学杂志, 2020, 36(1): 21-23. |
| [11] |
Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome[J]. Lancet Respir Med, 2020, 8(4): 420-422. |
| [12] |
王德文, 李宁, 赵景民, 等. 严重急性呼吸综合征不同时间死亡患者的病理变化及其特征[J]. 解放军医学杂志, 2003, 8(28): 692-696+758-761. |
| [13] |
陈韵岱, 李玉珍, 刘秀华, 等. 新型冠状病毒肺炎心肌损伤的病理生理机制探讨[J]. 中国病理生理杂志, 2020, 36(03): 573-576. |
| [14] |
Donald DE. Myocardial performance after excision of the extrinsic cardiac nerves in the dog[J]. Circ Res, 1974, 34(4): 417-424. |
| [15] |
罗洁, 邓西龙, 卢业成, 等. 严重急性呼吸综合征患者心肌损害的初步研究[J]. 中华心血管病杂志, 2003, 31(10): 723-726. |
| [16] |
李翠芝, 李美瑜, 甘露, 等. 新型冠状病毒肺炎患者合并心脏和肝脏损害的临床分析[J]. 广东医学, 2020. DOI:10.13820/j.cnki.gdyx.20200814 |
| [17] |
Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China:a descriptive study[J]. Lancet, 2020, 395(10223): 507-513. |
| [18] |
Zhang C, Shi L, Wang FS. Liver injury in COVID-19:management and challenges[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020, 5(5): 428-430. |
| [19] |
Liao J, Yu Z, Chen Y, et al. Single-cell RNA sequencing of human kidney[J]. Sci Data, 2020, 7(1): 4. |
| [20] |
Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus[J]. Nature, 2003, 426(6965): 450-454. |
| [21] |
Fan C, Li K, Ding Y, et al. ACE2 Expression in Kidney and Testis May Cause Kidney and Testis Damage After 2019-nCoV Infection[J]. MedRxiv, 2020, (Epub ahead of print).
|
| [22] |
Cheng Y, Luo R, Wang K, et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19[J]. Kidney Int. 2020, (Epub ahead of print).
|
| [23] |
Liang W, Feng Z, Rao S, et al. Diarrhoea may be underestimated: a missing link in 2019 novel coronavirus[J]. Gut. 2020, (Epub ahead of print).
|
| [24] |
中华医学会肾脏病学分会.新型冠状病毒感染合并急性肾损伤诊治专家共识[M].北京. 2020.
|
| [25] |
中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 感染相关生物标志物临床意义解读专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2017, 40(4): 243-257. |