多种病因可以导致颅脑损伤，其中重症者的致死率及致残率极高，给社会、家庭带来严重影响^[1]。脑损伤可以导致凝血功能障碍，其发生率高达40%~80%，尤以重型颅脑损伤更为严重且持久^[2]。血栓弹力图(Thrombelastography, TEG)是通过模拟人体内环境下凝血-纤溶的过程，直观的判断凝血情况并分析成因的一种凝血综合检测模式，该检查能够即时、综合反应患者凝血状态，已在输血、器官移植、心血管手术等诊治过程中推广应用^[3]，但对重症颅脑损伤术后患者全身凝血功能状态的判断，以及对其预后的预测指标鲜有报道。本研究通过检测不同预后重症颅脑损伤术后患者早期血栓弹力图各指标差异，探讨血栓弹力图对重症颅脑损伤术后患者凝血功能的综合评估以及预后的预测价值，以指导临床早期诊断和及时干预。

选取2018年1月至2019年12月入住中日友好医院SICU的66例颅脑损伤术后患者，其中男性46例，女性20例；年龄23~92岁，平均(60.78±16.95)岁。根据患者术后28d预后情况，将66例颅脑术后患者分为存活组(44例)和死亡组(22例)，其病死率为33.33%(22/66)。手术原因为颅脑外伤27例，自发性脑出血36例，颅脑手术后出血3例，所有病例均行血肿清除术+去骨瓣减压术后转入SICU。所有入选患者均获得家属知情同意。

1.年龄≥18岁，颅脑外伤患者入院时间 < 24h；

2.单纯颅脑损伤，不伴其他严重脏器损伤及骨折；

3.术后患者有不同程度意识障碍，GCS≤ 12分。

1.排除颅脑损伤合并四肢、脊柱骨折及胸腹外伤患者；

2.长期酗酒或肝功能明显损害患者；

3.慢性肾功能不全终末期患者；

4.已存在先天性凝血功能障碍、心脏手术史及长期口服抗血小板、抗凝药物(如阿司匹林及华法林)患者，曾接受抗凝血酶治疗患者。

从电子病历数据库获取患者基线资料、实验室指标、用药详情和疾病严重程度评估评分，包括入ICU 24h内APACHEⅡ评分、入ICU即刻GCS评分。TEG采用进入SICU 24h内的血样测定。如果患者入院后24h以上获得TEG或在TEG前接受血小板输注，则排除该患者。

由国产乐普科技生产的西芬斯CFMS血栓弹力图仪(CFMSLEPU-8800)及其试剂盒进行血栓弹力图相关指标检测，R值为凝血反应时间(正常参考范围为5~10min)，反映凝血因子活性；K值为血凝块形成时间及速率(正常参考范围为1~3min)；α角为纤维蛋白凝块形成及加固的速率(正常参考范围为53~72°)，体现纤维蛋白的功能；MA值反映血凝块最大强度和硬度(正常参考范围为50~70mm)，与血小板和纤维蛋白原相关。

SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料x±SD用表示。APACHEⅡ、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、纤维蛋白(原)降解产物(FDP)、R值数据采用独立样本t检验；偏态性分布资料采用中位数(四分位数间距)M(P₂₅，P₇₅)表示，对GCS、凝血酶原时间(PT)、K值、α角、MA数据进行Wilcoxon秩和检验；计数资料以百分率(%)表示，采用卡方检验。相关性检验中，正态分布的计量资料采用Pearson相关，非正态分布采用Spearman相关，以r>0为正相关，r < 0为负相关，0.20≤|r| < 0.39为轻度相关，0.40≤|r| < 0.69为中度相关，0.70≤|r| < 0.89为高度相关。采用多元COX回归分析筛选各参数中影响重症颅脑损伤患者术后28d生存率的危险因素，以风险系数(HR)(95%置信区间)表示。以P < 0.05提示差异有统计学意义。

死亡组与存活组患者年龄、性别比、机械通气、FIB数值比较，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者在APACHEⅡ评分、血管活性药应用、PT、APTT、FDP比较，死亡组明显高于存活组(P < 0.05)；两组患者GCS评分、血小板计数比较，死亡组均明显低于存活组(P < 0.05)，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者一般资料比较 指标 存活组 死亡组 χ2/t/Z值 P值 年龄(岁，x±SD) 58.29±16.77 65.77±16.58 1.70 0.09 性别(例，男/女) 32/12 14/8 0.57 0.45 APACHEⅡ评分(分，x±SD) 16.41±7.42 26.63±8.17 5.13 0.00* GCS评分{分，M(P25，P75)} 5(3.00，8.75) 3(3，3) -3.82 0.00* 机械通气(例，%) 32(72.72) 21(95.45) 3.46 0.63 血管活性药(例，%) 9(20.45) 10(45.45) 4.47 0.03* 血小板计数(×109/L, x±SD) 204.41±84.75 134.81±69.49 -3.33 0.00* PT(秒, x±SD) 14.57±1.77 16.76±3.72 2.57 0.02* APTT(秒, x±SD) 37.65±8.92 43.25±12.67 2.08 0.04* FIB(g/L, x±SD) 3.94±1.39 3.34±1.96 -1.42 0.16 FDP{ug/mL, M(P25，P75)} 9.26(4.05，18.78) 22.93(10.50，53.62) -2.84 0.01* 注：APACHEⅡ评分：急性生理与慢性健康评分，GCS：格拉斯哥昏迷评分，PT：凝血酶原时间，APTT活化部分凝血活酶时间，FIB：纤维蛋白原，FDP：纤维蛋白(原)降解产物，*代表P < 0.05。

表 1 两组患者一般资料比较

死亡组患者血栓弹力图R值、K值较存活组均明显延长(P < 0.05)，而α角、MA值较存活组均显著降低(P < 0.05)，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者血栓弹力图各指标比较 组别 例数 R值(min)x±SD K值(min){M(P25, P75)} α角(°){M(P25, P75)} MA值(mm){M(P25, P75)} 存活组 44 6.65±1.49 1.75(1.20，2.18) 65.25(59.53, 71.78) 60.7(56.03, 66.95) 死亡组 22 7.72±1.93 2.3(1.50，3.05) 61.9(49.90，68.85) 52(46.60, 68.20) t/Z值 2.45 -2.46 -2.04 -2.10 P值 0.02* 0.01* 0.04* 0.03* 注：R值：凝血反应时间，K值：血凝块形成时间及速率，α角：血凝块生成率，MA值：反应血凝块最大强度和硬度，*代表P < 0.05。

表 2 两组患者血栓弹力图各指标比较

血栓弹力图各指标与凝血功能指标相关性分析提示，R值与PLT轻度负相关、与APTT轻度正相关，K值与PLT轻度负相关、与PT轻度正相关、与FIB中度负相关，α角与PLT轻度正相关、与PT轻度负相关、与FIB中度正相关，MA值与PLT、FIB轻度正相关、与PT轻度负相关，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 血栓弹力图各指标与凝血功能指标相关性分析 变量 PLT(×109/L) PT(s) APTT(s) FIB(g/L) FDP(μg/mL) r P r P r P r P r P R值(min) -0.247# 0.048* 0.237 0.058 0.359# 0.003* -0.114 0.366 -0.014 0.912 K值(min) -0.330# 0.007* 0.335# 0.006* 0.223 0.075 -0.618& 0.000* 0.144 0.251 α角(°) 0.355# 0.004* -0.278# 0.025* -0.179 0.154 0.639& 0.000* -0.054 0.667 MA值(mm) 0.399# 0.001* -0.309# 0.012* -0.101 0.423 0.295# 0.000* -0.171 0.174 注：#低相关，&中相关，*代表P < 0.05。

表 3 血栓弹力图各指标与凝血功能指标相关性分析

以预后为因变量，以APACHEⅡ评分、GCS、血管活性药应用、PLT、APTT、PT、R值、K值、α角、MA值为自变量，上述参数进行多元COX回归结果提示：APACHEⅡ评分{HR=1.127，95%CI(1.059，1.198)，P=0.03}，血栓弹力图中MA值< 50mm{HR=3.502，95%CI(1.818，12.142)，P=0.04}，为重症颅脑损伤患者术后28d死亡的影响因素。

严重的颅脑损伤发生后，伴随着出血量增加，机体处于急性应激状态，激活体内的凝血系统，表现为大量的内源性及外源性凝血因子消耗，血小板聚集，机体代偿出现高凝状态的同时，可能因极度的血小板、凝血因子消耗进而进展为低凝状态。凝血功能的异常在危重症患者的预后中扮演重要角色，并且随着颅脑损伤程度及病程的不同，凝血功能异常改变是不同^[4]。血栓弹力图能够通过测定血栓形成速度、强度和溶解过程，即刻、综合地反映凝血和纤溶过程，相较于传统血常规、凝血功能检测指标，TEG更全面、更准确，并且对预测预后存在一定临床价值。

TEG主要指标包括R值、K值、α角和MA值。R值为凝血时间，反映凝血启动过程中凝血因子的活性，R值因抗凝及凝血因子缺乏而延长，因血液呈高凝状态而缩短。本研究证实在颅脑损伤术后患者，R值与APTT存在正相关。K值为血凝块形成时间，也表示血块形成的速率，反映纤维蛋白原和血小板在血凝块开始形成时的共同作用。α角为血凝块生成率，与K值相关，主要反映凝血因子和纤维蛋白的功能，还能够部分反映血小板的功能和数量。α值越大则纤维蛋白形成越快。在本研究中也证实了，K值和α角确实与FIB、PT和血小板存在相关性。MA值为血块的最大强度，与血小板和纤维蛋白原相关，其中80%作用由血小板决定^[5]。MA值对血栓形成有较高敏感性和特异性，MA值降低，提示血栓形成能力下降。传统检测血小板计数仅能反映血小板数量，不能反映血小板功能，但MA值能够反映血小板数量、质量及功能综合状态^[6]。本研究结果提示MA确实与血小板和FIB存在正相关性。

本研究发现在重症颅脑损伤的早期，死亡组患者就表现出更高的APACHE Ⅱ评分、更低的GCS以及更多血管活性药的使用，这些指标也是传统的预后不良指标。同时我们在死亡组患者传统凝血功能检测中发现，死亡组存在明显的血小板减少及PT、APTT明显延长，提示机体处在低凝状态。在颅脑损伤术后死亡组和存活组患者的血栓弹力图各指标(R值、K值、α角和MA值)均存在统计学差异。死亡组患者的R值、K值均明显延长，而α角、MA值均显著降低，也提示死亡组患者术后早期凝血功能处于相对的低凝状态，这种差异可能是增加颅脑术后患者的死亡风险的原因之一。既往文献报道颅脑损伤患者于伤后6~8h即出现血栓弹力图各项参数及图形的异常改变，呈现为相对高凝状态^[7]。但我们研究发现，在死亡组患者反而表现为低凝状态，可能因早期发生重度的打击及大脑出血性损伤导致大量、快速的凝血因子消耗，血小板大量消耗，导致凝血功能障碍，诱发弥散性血管内凝血(DIC)，故表现为相对低凝状态。在脓毒症研究领域，脓毒症死亡组较存活组凝血功能同样存在一种相对低凝状态，并且发现血栓弹力图各参数指标提示机体处于低凝状态，会明显增加脓毒症的死亡风险，即便测量值处在正常参考值范围内，其血栓弹力图的低凝状态也是严重脓毒症患者死亡的危险独立因素^[8]。这一方面与本研究结果一致。所以说，血栓弹力图反映的凝血功能越异常，提示脑损伤患者病情越重，预后越差。

本研究显示，多因素COX回归发现APACHE Ⅱ评分和MA值降低是颅脑损伤患者术后28d与死亡相关的危险因素。APACHE Ⅱ评分作为公认的ICU病死率预测指标，与该研究结果一致。此外，另一个与预后相关的因素MA值，与常规凝血指标PLT、FIB正相关、与PT负相关。MA值对疾病早期凝血功能异常的识别价值，在脓毒症领域研究中也得到了证实^[9]。MA值与疾病严重程度相关性方面，在颅脑损伤领域报道较少，但在脓毒症研究中，我国学者以及国外研究均证实MA值能够反映脓毒症严重程度，指出MA值越低，患者脓毒症严重程度越重，序贯器官衰竭评分(SOFA评分)越高^{[8, 10~11]}。同时也有研究报道，脓毒症患者的低凝状态是28d死亡的独立预测因子，TEG的MA值和α角指标中存在一项及以上异常。其预测30d死亡的风险更强，这与本研究在重症颅脑损伤术后患者得到的结果一致^[12]。所以说，MA值比单一的血小板计数、凝血功能指标更能综合反映全身凝血状态，进而反映疾病的严重程度，并对疾病预后提供一定的预测价值。

综上所述，血栓弹力图是评估重症颅脑损伤术后患者的一个实用检测技术，颅脑损伤术后早期的低凝状态以及MA值下降，是颅脑术后患者28d死亡的影响因素。同时，因本研究为队列观察研究，纳入样本量较少，并且没有进行术后不同时间点血栓弹力图的检测，研究具有局限性，可进一步开展更大样本量，多个时间点的临床试验。血栓弹力图有望在颅脑损伤患者术后的凝血功能评估、疾病程度评估、预后预测等方面获得更广泛的应用，为临床诊治，干预过程提供更为丰富的依据。