2019年12月初，湖北省武汉市暴发不明原因肺炎，其病原体被证实是一种新型冠状病毒(2019-nCoV)^[1]。2020年2月11日，WHO宣布将该病毒引起的疾病命名为COVID-19，中国称之为新型冠状病毒肺炎，简称新冠肺炎。次日，国际病毒分类委员会(International Committee on Taxonomy of Viruses，ICTV)将该病毒正式分类名为Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2，简称SARS-CoV-2。COVID-19发展迅速，传播性强，给临床诊疗带来极大挑战，目前仍缺乏特效药物用以救治。王正丽团队研究证实SARS-CoV-2与2003年引起严重急性呼吸窘迫综合征(severe acute respiratory syndromes，SARS)的SARS-CoV同源，两者基因相似度达到79%，且均以血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)为作用受体入侵细胞^{[2, 3]}。本文基于ACE2蛋白，总结SARS-CoV及SARS-CoV-2的致病机理，阐述临床常用的降压药物ACEI/ARB作为一种COVID-19治疗药物的可能性。

SARS-CoV的刺突蛋白(Spike蛋白)是决定病毒毒力和组织嗜性的主要结构蛋白，亦是ACE2的配体，两者结合可激活包膜融合，促使病毒进入体内^[3]。首先，SARS-CoV入侵细胞是ACE2依赖的，与ACE2表达水平密切相关，但不依赖于ACE2的酶活性^[4]。敲除ACE2基因可使小鼠肺内SARS-CoV载量明显减少^{[5, 6]}。在细胞水平研究也发现，与表达ACE2的细胞系相比，在不表达ACE2的多组细胞系中均无法检测到SARS-CoV，若给缺乏ACE2基因的细胞转染含人ACE2基因的慢病毒，可使该细胞获得感染SARS-CoV的能力^[7]。同时，SARS-CoV介导的肺损伤亦为ACE2依赖性。Kuba团队发现注射Spike-Fc融合蛋白的正常小鼠出现急性肺损伤的症状明显重于空白-Fc蛋白组，而这种差异在ACE2基因敲除小鼠间却不显著^[5]。在脓毒症相关研究中发现，ACE2基因敲除小鼠的呼吸衰竭指标均较正常小鼠更差，并出现更明显的肺组织炎症细胞侵袭、透明膜形成、肺水肿、氧气弥散障碍，而通过补充重组ACE2，ACE2基因敲除小鼠肺损伤显著减轻，但通过补充不具备催化活性的突变重组ACE2则无法实现上述效果^[8]。这进一步提示ACE2催化基团在肺脏保护过程中的积极作用, 与ACE2调控血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)水平相关。SARS-CoV入侵细胞后可引起ACE2表达水平下调，使其水解AngⅡ能力下调，AngⅡ水平将上升，并通过其功能性受体AT1αR促进炎症反应，损伤组织脏器，该效应亦被证实可通过阻断肾素-血管紧张素途径而被抑制^[5]。SARS-CoV-2与SARS-CoV同源，也以ACE2作为靶点入侵细胞，导致ACE2的减少，其可能通过与SARS-CoV相似途径引起肺损伤及其他脏器损伤^{[2, 3]}。

综上可见，SARS-CoV入侵细胞、介导脏器损伤的过程是ACE2依赖的；在通过ACE2受体进入细胞过程中，降低了ACE2表达水平，导致AngⅡ水平增高，通过AT1αR受体引起脏器损伤，而SARS-CoV-2可能存在相似的致病途径。

ACE2及AngⅡ均属于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，是人体调控血压的重要系统，在很多情况下亦参与到急性肺损伤、肺纤维化、肝纤维化、心肌重构等多种疾病调控过程中^{[9, 10]}。血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)及ACE2均是该系统重要的调控分子，通过AngⅡ与Ang(1-7)调节血压及体内炎症程度。

ACE与ACE2结构相似，其主要功效为切除十肽的AngⅠ羧肽段的两个氨基酸酸残基，让原本没有生理活性的AngⅠ转化为具备生理活性的八肽AngⅡ，通过作用于其功能性受体AT1R从而发挥良好的收缩血管效应。与此同时, AngⅡ是一种炎症刺激因子，ACE/AngⅡ/AT1R通路激活可介导体内炎症形成。ACE2是一种锌金属肽酶，是迄今为止发现ACE中唯一的人同系物，主要分布于心脏、肾脏、睾丸，亦分布于肺脏、胃肠道等组织器官^[11]。ACE2不仅是SARS-CoV及SARS-CoV-2的功能性受体，且具有羧肽酶活性，可以准确切除AngⅡ羧肽段的一个氨基酸酸残基，形成低活性的七肽物质Ang1-7，通过Mas蛋白，拮抗AngⅡ的收缩血管效应，负向调节RAAS^[12]。

RAAS在肺脏急慢性损伤中扮演重要作用。ACE/AngⅡ/AT1R通路促进急性肺损伤，AngⅡ作用于AT1R受体介导急性呼吸衰竭发生；ACE2/Ang (1-7)/Mas是一条保护性通路，通过降低AngⅡ水平或Ang(1-7)通过Mas蛋白改善急性肺损伤^[9]。在动物肺损伤研究模型中观察到高表达水平的ACE、AngⅡ，而ACE2、Ang(1-7)表达水平降低。补充ACE2可有效降低动物肺损伤程度^{[8, 13]}。肺损伤模型中，ACE2基因敲除小鼠表现出更高血管通透性及严重肺水肿，ARDS表现亦更重^[8]。通过补充重组ACE2可减轻小鼠肺损伤程度，证实ACE2的肺保护作用^{[8, 13]}。临床研究中发现，肺损伤患者体内AngⅡ表达水平显著增高，且表达水平与合并感染的程度及死亡率正相关^{[13, 14]}。RAAS激素水平受年龄影响，随着年龄增长，ACE占据更大比重，ACE2比例将下调^[15~20]。一项关于肺损伤小鼠的研究发现，高龄小鼠肺泡灌洗液的ACE水平可达年幼小鼠的3.2倍，ACE/ACE2比值明显增高，且证实ACE/ACE2比值与肺损伤严重程度呈正相关^[19]。可以说，ACE、ACE2在急慢性肺损伤中扮演重要角色，通过减低ACE，提高ACE2表达，降低AngⅡ水平或阻滞其活性均有利于限制甚至逆转上述病理生理过程。

综上，ACE及ACE2是RAAS两大重要调控介质，两者在体内表达水平的差异性直接影响AngⅡ/Ang(1-7)水平，通过ACE/AngⅡ/AT1R和ACE2/Ang (1-7)/Mas通路，对生理血压以及包括肺损伤在内的多种病理过程产生影响, 降低ACE、AngⅡ水平，提高ACE2、Ang(1-7)，维持更低水平ACE/ACE2比值对控制急慢性炎症可能是有利的。

目前关于ACE2高表达是否能提高患者对冠状病毒感染的耐受性并不确切。ACE2介导冠状病毒入侵人体细胞，但临床却发现ACE2表达水平高低与脏器损伤发生时间及严重程度呈反比，肺脏作为一个ACE2相对低表达的脏器却更早发病且损伤更重，老年人作为相对低ACE2表达的人群却是COVID-19的主体人群^{[11, 21, 22]}。这样的现象需要引起关注。

目前已证实，ACE2在人体内分布具有显著的组织特异性，在心脏、肾脏高表达，肺脏分布较少^{[11, 21]}。但是，SARS及COVID-19患者却多以急性肺损伤、ARDS为首发表现，且损伤程度常重于心肾等脏器。这可能与SARS-CoV及SARS-CoV-2通过飞沫途径传播，病毒进入呼吸道的概率最大，呼吸道成为最先受侵且接触病毒负荷量最大的脏器相关。此外，这一现象还可能与不同脏器对冠状病毒破坏ACE2的耐受程度不同相关。肺泡上皮细胞被冠状病毒入侵，病毒破坏ACE2使其表达下降，但是相对于心肾等脏器来说，肺泡上皮细胞中的ACE2绝对值偏低，随着ACE2降低，ACE/ACE2比值增高将更显著，对于AngⅡ调控效应明显受损，因此急性肺损伤出现的更早且程度重。随之心脏、肾脏等器官通过血液循环接触冠状病毒，同时其具有绝对值更高的ACE2，在ACE2受同等程度破坏的前提下，ACE/ACE2上升幅度不显著，AngⅡ增高不明显，因此患者耐受性更强，症状出现的更晚。此外，ACE2的分布亦与年龄密切相关，年轻群体体内ACE2所占比例高于老年群体，COVID-19患者以老年群体常见，这可能与其体内ACE2表达相对更低，对SARS-CoV-2感染的耐受性更差相关^{[15~20, 22]}。这些均提示人体或特定器官的ACE2高表达可能有利于提高其对SARS-CoV-2感染的耐受性。

COVID-19对临床带来巨大挑战，但到目前为止尚缺乏特效治疗药物。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体阻滞剂(ARB)是临床常用的降压药物，ACEI可直接抑制ACE，降低AngⅡ水平，而ARB可阻断AngⅡ与受体的结合而发挥降压作用。ACEI/ARB对ACE2并无直接调控作用，但大量动物研究证实，予以ACEI/ARB干预的动物体内ACE2表达水平增高，可能与ACE受抑制引起的反射性调节相关^[23~25]。因此，笔者推测根据ACEI/ARB具备降低AngⅡ高表达所致的炎症损伤程度，增加ACE2表达水平而提高患者对病毒感染的耐受性等作用效果，可能成为COVID-19的治疗手段之一。

ACEI/ARB可降低AngⅡ水平或效应，通过阻断RAAS经典途径、AngⅡ/AT1R介导的炎症损伤，有利于脏器保护。既往已有研究证实，通过ACEI/ARB阻断RAAS可改善肺部感染预后，降低死亡率、住院时间以及有创机械通气时间，这与阻断RAAS经典途径，降低AngⅡ水平是密切相关的^[26]。AngⅡ是一种炎症刺激因子，参与到肺部感染、心肌重构、肺间质纤维化、肝纤维化等多种急慢性病理生理过程中，通过抑制ACE/AngⅡ/AT1R或激活ACE2/Ang (1-7)/Mas途径降低AngⅡ水平均被证实是抑制上述过程的有效手段。参照SARS-CoV发病机制，SARS-CoV-2依赖ACE2介导进入人体，通过破坏ACE2使其表达水平降低，抑制ACE2水解AngⅡ形成Ang(1-7)的过程，导致AngⅡ水平增高，引起脏器损伤。ACEI的应用可以阻断ACE水解AngⅠ形成AngⅡ过程，从根源上降低AngⅡ水平，而ARB可拮抗AngⅡ效应，限制其与受体的相互作用，降低AngⅡ引起的炎症效应。另一方面，现有研究发现应用ACEI或ARB有利于提高小鼠体内ACE2表达水平，这一效应与是否合并高血压可能并不相关^{[23~25, 27]}。因此，ACEI/ARB应用可反射性引起ACE2水平增高，可能提高人体或组织对SARS-CoV-2感染的耐受性, 特别有利于在COVID-19老年人群及新冠肺炎患者肺损伤方面的防治。

ACEI/ARB可减低AngⅡ介导的炎症效应，提高人群、特定脏器对冠状病毒感染的耐受性，可能对降低COVID-19的器官损伤有一定作用，提示ACEI/ARB可能成为COVID-19防治的新手段之一。但是，ACE2是SARS-CoV-2感染入侵细胞的重要靶点，缺乏ACE2小鼠的肺内冠状病毒负荷量明显减低。在不表达ACE2的细胞系中无法检测到SARS-CoV，而予以转染含人ACE2基因的慢病毒，可使其获得感染SARS-CoV的能力，同时敲除ACE2可使小鼠肺内SARS-CoV载量显著下降，这些结果提示ACE2表达水平与SARS-CoV能否入侵细胞密切相关^[5~7]。但是，目前尚无研究证实ACE2表达水平高低与SARS-CoV或SARS-CoV-2入侵细胞能力的相关性。因此，尚不能明确服用ACEI/ARB引起的ACE2表达增高是否会导致SARS-CoV-2入侵细胞引起脏器损伤的概率增加。与此同时，一项关于针对1 055例病毒性肺炎患者的单中心回顾性临床研究发现，入院前服用ACEI/ARB的病毒性肺炎患者死亡率、气管插管更高^[28]。这些结果不支持现阶段盲目使用ACEI/ARB进行COVID-19防治。

综合以上观点，笔者认为针对COVID-19患者，应用ACEI或ARB可能减轻SARS-CoV-2引起的脏器损伤，提高患者对病毒感染的耐受性，但因目前尚不能明确服用ACEI/ARB引起的ACE2表达增高是否会导致SARS-CoV-2感染风险增加，因此现阶段尚不能盲目大规模应用于临床，需进一步验证SARS-CoV-2入侵能力与ACE2表达水平之间的关系。同时，本文所得结论主要参照SARS-CoV相关研究结论，且主要为细胞体外试验，ACEI/ARB药物是否真正适用于COVID-19的防治有待进一步研究探讨。