肠道菌群是人体肠道的正常微生物，是人体微生态系统的一部分；后者主要包括口腔、皮肤、泌尿生殖道、呼吸系统、胃肠道等多个微生态系统，其中以肠道微生态系统最为主要、最为复杂，它不单包括细菌，还有病毒、真菌、立克次体等多种微生物，肠道菌群是其核心部分^[1]。最近研究表明，人体肠道内寄生着约10万亿个细菌，占人体总微生物量的78%，肠道菌种类约400~500种；合成多种人体生长发育必需的维生素，可利用蛋白质残渣合成必需氨基酸，并参与糖类和蛋白质的代谢，促进铁、镁、锌等矿物元素的吸收；还能影响机体的体重和消化能力、抵御各种感染和自体免疫疾病的患病风险，以及控制人体对癌症治疗药物的反应等^{[2, 3]}。保持肠道微生态平衡对人类抵抗各类疾病非常重要。

新型冠状病毒感染自2019年12月在湖北省武汉市暴发流行，其传播十分迅速，人群易感性强，全世界多个地区超过数万人感染，累计死亡人数也已超过数千例^[4]。2020年1月20日始，该病被国家卫生健康委员会纳入乙类传染病，并按甲类传染病管理。与此同时，全国各地也相继启动重大突发公共卫生事件一级响应，实行最严格的防控措施，并不断发布和更新临床救治的诊治方案^[5~7]。最近几版诊疗方案中多次提出：在重型、危重型病例的治疗中，可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。这强调了肠道菌群在新型冠状病毒感染救治中的重要意义，为此，本文将阐述其在新型冠状病毒感染诊治中的意义及相关研究进展。

一、新型冠状病毒感染存在胃肠系统改变

通常情况下新型冠状病毒感染所致的新型冠状病毒肺炎(COVID-19，简称新冠肺炎)是以发热、乏力、干咳为主要表现，但有少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状，甚至有病例报道1例以消化道症状为首发症状的新冠肺炎儿童患者^[7]。有研究发现，约八成新冠肺炎患者有消化道症状，近五成可出现腹泻，谷丙转氨酶异常，近七成危重患者入院时出现肝功能异常^[7]。一项纳入305例新冠肺炎患者的研究发现，有79%起病10d内出现消化道症状，中位时间位3d，其中，恶心占29.4%，呕吐占15.9%，腹痛占6.0%；有49.5%出现腹泻，多发生于起病后1~8d，中位时间3.3d；患者腹泻平均持续4.1d。腹泻次数每天最多可达9次，平均3.3次/d，其中34.3%为稀水便。粪常规多无明显异常；另有近四成患者在入院当天出现谷丙转氨酶、谷草转氨酶或血清胆红素水平升高。新冠肺炎死亡患者尸体解剖学研究同样发现小肠呈节段性扩张与狭窄相间(类似串珠状)的改变^[8]。

由此可见，新型冠状病毒攻击的不仅是“肺”，还有消化系统。理论上新型冠状病毒也能结合肠道的血管紧张素转化酶2(ACE2)受体，进入肠道细胞，导致消化系统病变，表现腹痛、腹泻等胃肠道症状。肠道菌群作为消化道最大和具重要作用的功能器官，必然参与这些症状的发生发展，尤其是尸体解剖发现小肠的一些异常改变，再度提示新型冠状病毒感染与肠道微生态的相关性，当然这种相关性还需要更多的研究去证实。

二、新型冠状病毒感染肺部病变可与肠道菌群相关联 (一) 呼吸系统疾病与肠道疾患共存

在既往的临床实践中已发现，哮喘、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病通常伴随着慢性肠道疾病，如炎症性肠炎或肠易激综合征；慢性阻塞性肺疾病患者患炎症性肠炎的危险性是正常人的2~3倍，哮喘患者常伴有肠黏膜结构和功能的变化，慢性阻塞性肺疾病患者多出现肠黏膜通透性增加相关症状^{[2, 9]}。故呼吸系统疾病和胃肠道疾病共存现象在临床上很常见。其原因被认为肠道黏膜和肺黏膜在胚胎时期为同源性，且分化后也有很多相同之处，肠道微生物和肺部微生物在早期定植的时候也有一定的同源性。肠道及肺部都具有强大的黏膜防御系统，在微生物定植时会产生相应的抗体或保护机制，比如肠道和呼吸道黏膜杯状细胞均可以分泌IgA，只是肠道黏膜分泌数量较多一些^{[10, 11]}。正是由于呼吸系统和胃肠系统的同源性，两者共享的源自胃肠道的肠道菌群，同时影响着肺部菌群和肺部免疫系统。

(二) 呼吸道感染与胃肠道感染相关联

鼻咽部菌群可同时下行到呼吸系统和消化系统，其菌群构成可能与这两种感染相关。对191名6周龄~59月龄的委内瑞拉印第安儿童的一项研究，分析其鼻咽菌群与呼吸道感染、胃肠道感染和接种肺炎球菌疫苗后抗体水平的关联性^[11]。结果发现，无呼吸道感染的儿童咽部菌群中棒状杆菌属丰度较高，而有呼吸道感染的儿童中克雷伯氏菌和放线菌属明显增加；随着儿童年龄的增加，咽部菌群中节杆菌属和水栖菌属对接种肺炎球菌疫苗后抗体水平均有显著的负影响；潮湿的生活环境会增加胃肠道感染及呼吸道感染的易感性。这提示胃肠道感染与呼吸道感染儿童的鼻咽部菌群组成存在差异，呼吸道感染与胃肠道感染均与鼻咽菌群组成的改变相关，两类感染可能在鼻咽部相交汇。

(三) 肠道菌群参与肺免疫调节

肠道菌群对机体的先天性免疫和适应性免疫均产生重要影响。肠道上皮存在NOD样受体和Toll样受体，肠道菌群细胞壁组分或鞭毛刺激Toll样受体，Toll样受体信号传递的下游效应是激活转录因子NF-κB，故肠道微生物对维持正常的Toll样受体信号至关重要^{[2, 9]}。其次，短链脂肪酸是肠道菌群与膳食纤维的发酵产物，尤其是丁酸，可通过影响免疫细胞的迁移、黏附和细胞因子表达，发挥广泛的抗炎作用；可激活许多调节固有免疫和基因表达所必需的转录因子，促进细胞增殖、活化及凋亡；能诱导调节性T细胞、前列腺素E2的产生及改变树突状细胞功能，以发挥抗炎作用。最近的研究还发现，高纤维饮食可改变小鼠肠道菌群并使短链脂肪酸含量增加，短链脂肪酸可以抑制辅助性T细胞2(Th2)活性，从而改善Th1/Th2的失衡，预防哮喘的发生；可通过增强调节性T细胞的细胞数量和功能，来抑制过敏性气道疾病^[9~11]。

早在先秦时期，《黄帝内经》中提出的“肺与大肠相表里”就揭示了肺与肠道的联系，而现代的这些认识均间接证实了古人的这一理论。目前从临床和实验中也发现肠道菌群参与肺部疾病的发生发展，故在新型冠状病毒感染发病的病理生理中，肠道菌群失衡可能是其重要机制。

三、肠道菌群参与新型冠状病毒感染多器官衰竭

近来的研究发现，在新型冠状病毒感染的危重患者中，约半数以上(67%)会出现严重威胁生命的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，表现为突然发生、顽固且迅速进展的低氧血症，病死率高；其他合并症则有高血糖(35%)、急性肾损伤(29%)、肝损伤(29%)、心脏损伤(23%)等。死亡患者的主要特征为：年龄大、慢性基础疾病比例高、发热、咳嗽、呼吸困难等症状典型、发生ARDS比例高、多器官功能损害比例高、采用机械通气比例高、开始出现症状到收入ICU的时间长、收缩压、血肌酐和乳酸浓度高、氧合指数(PaO₂/FiO₂)低、淋巴细胞计数低。这些多器官损害的发生，均可能有肠道菌群失衡的参与^[12~18]。

(一) 肠道菌群易位恶化脓毒症

最新研究发现在肠道屏障功能受损小鼠中，肠道菌群易位通过影响膜流动性以降低红细胞的寿命，还增加循环中的铁负荷，促进易位细菌的生长及存活，最终增加小鼠的脓毒症易感性^[13]。肠道菌群组分的易位可降低肝脏硬脂酰辅酶A去饱和酶-1的活性，导致肝脏饱和与不饱和脂肪酸水平降低；2型黏蛋白缺陷小鼠的炎症可降低脾脏巨噬细胞的噬红细胞效率，抗生素治疗可减弱2型黏蛋白缺陷小鼠的脓毒症。这提示肠道菌群易位可恶化脓毒症，肠道菌群易位可能是新型冠状病毒感染脓毒症的重要机制之一。

(二) 肠道菌群诱发肠道炎症

近来研究发现特定细菌单核苷酸多态，可扰乱肠道溶血磷脂稳态，并通过破坏上皮屏障诱导炎症^[14]。该研究在线虫中对3 983株大肠杆菌突变株进行高通量筛选，鉴定出编码脂质运载蛋白的blc基因具有免疫抑制功能；许多临床致病菌中可发现一种特定的blc基因单核苷酸多态，携带该单核苷酸多态的细菌在炎症性肠病患者的粪便中富集；线虫与小鼠暴露于编码Blc-E84的细菌中可导致肠道上皮屏障破坏及免疫活化。故一些致病菌携带了blc基因中的特定单核苷酸多态，可导致肠道溶血磷脂水平的降低，从而引起肠道屏障完整性的破坏。

(三) 监测肠道菌群预示脓毒症进展

脓毒症与肠道菌群组成密切相关，肠道菌群特征或可作为脓毒症发生发展的生物标志物。有学者曾对155名ICU患者进行研究，发现脓毒症患者的肠道菌群中，与炎症密切相关的菌群丰度增高，如梭杆菌和嗜胆菌属菌种等；女性患者在性别和年龄相关的部分肠道菌群分布特征可增加罹患脓毒症的风险；在ICU住院期间，这些患者的肠道菌群多样性显著降低；在死亡的脓毒症患者中，肠球菌等致病菌种的丰度不同程度增高^[12]。这说明肠道菌群改变是ICU病情监护的潜在生物标志物，特定肠道菌群特征可以预测ICU患者脓毒症进展情况。

(四) 监测肠道菌群可预测ARDS预后

既往研究认为危重病人中肺部菌群发生改变，并与肺泡炎症相关。最近发表的研究采用微型支气管肺泡灌洗法，对进入ICU病房24h内的91例危重病人进行采样，结果发现与非急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者不同，ARDS患者的肺部细菌DNA含量和菌群组成发生改变；与肺部细菌DNA含量低的患者相比，肺部细菌DNA含量高的患者，在第7、14、21和28天呼吸机停用和个体存活的可能性更小；肺部检测到的肠道菌相关的毛螺旋菌科，能显著预测ICU病人呼吸机使用时长，肠杆菌科也具有一定预示作用；肺部检测出的肠道相关菌也与ARDS有关^[15]。这提示肺部细菌含量和细菌组成，能预测重症病人的临床预后，将成为肺损伤预防和治疗的新靶点。

(五) 干预肠道菌群减少肾衰毒素

硫酸吲哚酚与硫酸对甲酚是尿毒症患者与心血管疾病相关的重要毒素，而肠道菌群代谢产生的吲哚及对甲酚是两者的前体。最新的研究结果表明，腹膜透析患者摄入菊粉型果聚糖，能减少粪便中肠道菌群代谢产生的吲哚^[18]。该研究纳入15名接受超过3个月的腹膜透析的患者进行一项随机双盲安慰剂对照交叉试验，摄入菊粉型果聚糖或安慰剂，干预持续12周，中间间隔12个月的药物洗脱期。结果表明，相对于摄入安慰剂，摄入菊粉型果聚糖未能显著改变粪便对吲哚、对甲酚、硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚的清除，以及对血清中硫酸吲哚酚、硫酸对甲酚的透析清除；但是在摄入安慰剂期间，粪便吲哚浓度随时间有升高趋势，而摄入菊粉型果聚糖期间，粪便吲哚浓度有降低趋势，两组间存在显著差异。这提示在新型冠状病毒感染合并肾功能衰竭患者中，通过肠道给予菊粉型果聚糖，有可能抑制肠道菌群产生的吲哚，进一步减少其心血管合并症。

由上可见，肠道菌群与ARDS和脓毒症的发生发展密切相关，肠道菌群可诱发肠道炎症，造成肠道细菌易位，产生毒性物质，最终造成多器官功能衰竭。

四、调整肠道菌群有助于新型冠状病毒感染防治

在新型冠状病毒感染防治中，调整肠道菌群，维持微生态平衡，可能对其预防和治疗有重要价值^{[19, 20]}。

(一) 预防呼吸道感染

补充肠道固有菌和非淀粉多糖类等调节肠道细菌平衡制剂，可预防呼吸道感染。一项随机对照试验的系统性回顾，纳入16项符合条件的随机对照试验(涉及10 443名受试者)进行荟萃分析，结果发现补充这些制剂可使呼吸道感染发病率降低16%，并使约16%的正在经历呼吸道感染受试者的症状减轻。亚组分析显示，相比婴儿和儿童，补充这类制剂预防成年人呼吸道感染的效果更加显著^[21]。故提示补充调节肠道细菌平衡制剂可显著降低呼吸道感染的发病率，且相比于婴儿及儿童，这些制剂在成年人中预防呼吸道感染的效果更好。这提示在普通人群中，给予非淀粉多糖等针对性的微生态制剂，可能对新型冠状病毒感染有一定的预防作用。

(二) 抑制大肠杆菌定植

肠道菌群中含有有益的微生物，可以防止病原体的定植。抗生素治疗会破坏肠道菌群结构，降低对病原菌的抵抗。最近有学者研究了小鼠同笼饲养对密歇根克雷伯菌抑制大肠杆菌定植的影响^[22]。经链霉素处理使单笼饲养小鼠肠道菌群发生随机变化，变形菌门细菌多样性降低；链霉素处理后，大肠杆菌能在多数单笼饲养小鼠肠道定植，而同笼饲养小鼠肠道中密歇根克雷伯菌丰度高，能抑制大肠杆菌定植；与大肠杆菌相比，密歇根克雷伯菌对单糖利用有优势；给小鼠补充大肠杆菌可利用、密歇根克雷伯菌不能利用的半乳糖醇，可抵消后者对前者定植的抵抗作用；密歇根克雷伯菌可阻止鼠伤寒沙门氏菌在小鼠肠道的定殖，延长宿主存活时间。这说明密歇根克雷伯菌可能通过营养竞争的方式抑制大肠杆菌的定植；宿主间传播/共享的微生物或可抑制病原菌的定植，最大限度地减少抗生素的副作用；这提示新型冠状病毒感染患者，给予针对性的微生态制剂，有可能减少抗生素的使用。

(三) 早期进食与肠黏膜屏障

肠黏膜不仅参与摄取食物营养和菌群代谢物，同时还有重要的屏障功能，防止微生物入侵，并抑制对肠腔内容物的炎症反应。最新一项研究发现，肠道固有层中，表达血管活性肠肽的肠神经元，与表达血管活性肠肽受体2型的CCR6+3型天然淋巴细胞(ILC3)细胞簇存在近距离相互作用^[23]；血管活性肠肽受体2型活化使ILC3生成的细胞因子白介素-22减少，导致肠上皮细胞产生的抗菌肽减少，可削弱肠屏障功能，加剧肠道致病菌易位，同时使肠上皮细胞的脂质结合和转运蛋白表达增加；进食可快速活化血管活性肠肽神经元，经血管活性肠肽-ILC3轴引起肠道菌群的餐后变化，促进附于肠上皮的分节丝状菌生长，并增加脂质吸收。这说明依赖于进食的血管活性肠肽神经元-ILC3回路，可调控肠道屏障，进食时间紊乱会削弱肠道屏障、促进菌群失调、加剧代谢失衡。这些发现提示在新型冠状病毒感染患者，早期进食及给予微生态制剂，可恢复肠道菌群平衡，增强肠道屏障，是避免病情加重的重要措施之一。

(四) 中药调节肠道菌群

最新的研究发现，冬虫夏草多糖等中药能改善小鼠的肠道黏膜免疫及菌群组成^[24~27]。该研究在环磷酰胺处理后的小鼠中，诱导小鼠的肠道黏膜免疫抑制及菌群失调，并降低结肠中的短链脂肪酸水平；摄入冬虫夏草多糖可刺激IL-12、IFN-γ、IL-4、IL-13等细胞因子的分泌，并增加T-bet、GATA-3、RORγt、Foxp3等转录因子的产生，同时可上调TLR及NF-κB通路中的关键蛋白；冬虫夏草多糖还可恢复结肠中的短链脂肪酸水平，增加小鼠粪便菌群的α-多样性，改变整体肠道菌群组成，增加益生菌并减少致病菌^[26]。这说明中药冬虫夏草多糖可通过调整菌群，改善肠道黏膜免疫应答，升高短链脂肪酸水平，增加肠道菌群的多样性及组成；为中药治疗新型冠状病毒感染提供了一定的理论根据。笔者既往提出肠道菌群、筋膜和肠系膜是中西医结合的三个重要契合点，多数调节免疫的中药含有人体上消化道不能吸收的非淀粉多糖类成分，后者是下消化道肠道菌群的底物或食粮，经转化后产生调节免疫的物质，吸收入血发挥作用。除冬虫夏草外，香菇(多糖)、黄芪(多糖)、灵芝(多糖)、人参(皂甙)、石斛(多糖)，和红景天、桂皮、乌梅、大枣等中药和食材，以及根据中医君臣佐使组方原则，多种中药材混合后水煎剂所含的碳水化合物组分多是胃酸(强酸)和十二脂肠液(强碱)不能消化破坏的非淀粉多糖结构，它们是肠道菌群的增殖剂，起到重置肠道菌群，调节免疫等有利作用^{[25, 27]}。故应大力提倡中医药在治疗新型冠状病毒感染中的应用。

总之，新型冠状病毒感染除累及肺以外，还可造成胃肠道等多个器官的损伤。肠道菌群的改变是其重要病理生理机制之一，给予微生态制剂，调整肠道菌群，维持人体微生态平衡，可提高机体免疫力，降低病毒等多种病原体对肺脏的损伤，有助于控制危重症患者的病情进展，加速新型冠状病毒感染患者的康复进程。