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  实用休克杂志  2020, Vol. 4Issue (1): 32-35  

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刘协红, 邹联洪, 蒋宇, 肖雯, 陈芳. 2019新型冠状病毒的研究进展[J]. 实用休克杂志, 2020, 4(1): 32-35.
Zou Lianhong, Jiang Yu, Xiao Wen, Chen Fang, Liu Xiehong. The Research Progress of Novel coronavirus(2019-nCoV)[J]. Journal of Practical Shock, 2020, 4(1): 32-35.

通信作者

刘协红, E-mail:6582916@qq.com

文章历史

收稿日期:2020-02-08
2019新型冠状病毒的研究进展
刘协红 , 邹联洪 , 蒋宇 , 肖雯 , 陈芳     
湖南省人民医院(湖南师范大学附属第一 医院), 湖南省急救医学研究所
摘要:2019新型冠状病毒(2019-nCoV)是引起武汉新型冠状病毒肺炎(COVID-19)大爆发的一种病毒,其通过病毒外膜上的棘突蛋白(S蛋白)与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合而感染人体。COVID-19患者临床症状表现为高热、呼吸困难和肺部毛玻璃样病变。COVID-19轻症患者可出现"炎症因子风暴",继而导致病程急变甚至死亡。目前,对于COVID-19治疗缺乏特异治疗方法。本文梳理了最近关于2019-nCoV的文献,从流行病学、病毒学及医学、机制学的角度全面剖析2019-nCoV的特点,为目前的COVID-19疫情的有效控制提供参考。
关键词2019新型冠状病毒    新型冠状病毒肺炎    血管紧张素转换酶2    炎症风暴    
The Research Progress of Novel coronavirus(2019-nCoV)
Zou Lianhong , Jiang Yu , Xiao Wen , Chen Fang , Liu Xiehong     
Hunan Provincial Institute of Emergency Medicine, Hunan Provincial People's Hosptial(the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University), Changsha, China
Abstract: Novel coronavirus (2019-nCoV) is a new type of coronavirus that caused a large outbreak of new coronavirus pneumonia (COVID-19) in Wuhan, which infecting the human body by Spike protein (S protein) to bind the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor. COVID-19 patients have clinical symptoms of high fever, dyspnea, and ground-glass lesions in the lungs. COVID-19 mild patients may have a complication factor storm, which may lead to a sudden exacerbation of the disease and even death. At present, there is no specific treatment for COVID-19 treatment. The issue focuses the 2019-nCoV on the epidemiology, virology, medicine, and mechanism, and provides a reference for the effective control of the current COVID-19 epidemic.
Key words: 2019-nCoV    COVID-19    ACE2    cytokine storm    

近年冠状病毒(Coronavirus, CoVs)作为致病病原体引起多次全球性感染事件,包括2003年爆发的非典型性肺炎(SARS)和2012年爆发的中东呼吸窘迫综合征(MERS)以及2019年12月武汉爆发的新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019, COVID-19)。2019新型冠状病毒(Novel coronavirus, 2019-nCoV)虽与SARS和MERS的病原体基因和临床症状上存在相同点,但在疾病进展、病情程度和影像学上存在较大差异,且2019-nCoV的传染性明显高于二者。

一、2019-nCoV的结构特征与感染特点

2019-nCoV属于B型β冠状病毒,呈不规则形状,电镜下形似“皇冠”,直径60~140nm,由非节段单链正性RNA和蛋白质包膜组成。2019-nCoV的核酸RNA(+)长(27~32)×103 bp,是RNA病毒中最长的核酸链[1]。膜表面有S蛋白(Spike protein)、E蛋白(Envelope protein)和M蛋白(Memberane protein)三种蛋白[2]。其中,S蛋白是受体结合位点和主要的抗原位点,具有溶细胞膜作用[3]。与SARS传染途径相似,2019-nCoV也依赖于S蛋白与血管紧张素转化酶2(Angiotensin-Converting Enzyme 2, ACE2)结合,才能进入细胞[4, 5]。Letko等利用病毒基因序列的信息,针对B型β冠状病毒的S蛋白的受体结合域(RBD)设计检测序列,取代了传统方法中对整个S蛋白全长序列的合成,检测结果进一步确认了2019-nCoV利用ACE2受体进入细胞[6]。另外,Daniel等利用冷冻电镜技术揭示2019-nCoV表面S蛋白是一种三聚体蛋白,有着大量糖基化的修饰,在电镜下形状如一枚长长的钉子,但结合细胞表面受体后会发生“变性”,将病毒包膜与ACE2的细胞膜融合,释放2019-nCoV RNA(+)单链入细胞内;RNA(+)可直接作为信使RNA,利用细胞的核糖体合成RNA复制酶。RNA复制酶会以2019-nCoV RNA(+)为模板,合成RNA负链。RNA负链会继续和复制酶生成2019-nCoV RNA片段和RNA(+)。不同RNA片段和核糖体在细胞内质网中生成病毒蛋白质外壳,并可与2019-nCoV RNA(+)组装成新的病毒通过细胞高尔基体分泌至细胞外,感染新的细胞。同时,研究表明,2019-nCoV S蛋白膜外结合域的结合能力较SARS高出10~20倍[7]。2019-nCoV的这种高亲和力可能是其更容易发生人传人的原因。

二、2019-nCoV的流行病学特点

近日,有研究根据武汉输出到中国大陆其他城市的病例数,估计COVID-19的流行病规模,并预测本次疫情对中国和全球公共卫生风险的影响。在传染病学领域,建模评估和预测病毒的传播路径、速率等对于疫情的控制非常重要。在经典的传染病学模型中,R0值常被用来描述疫情的传染速率,可以反映传染病暴发的潜力和严重程度。R0指的是基本再生数(basic reproduction number),表示一个病例进入到易感人群中,在理想条件下可感染的二代病例个数。如果R0大于1,那么这种传染病就可以传遍整个人群;而R0小于1的传染病,则趋于消失。在近期的两项研究中,国内外专家都给出了关于新型冠状病毒的传染速率、峰值等评估结果。其中,英美研究团队的结果表明,新型冠状病毒的R0值为3.8[8],而国内团队给出的数据是分别为6.47[9]和3.77[10]。吕亚兰等总结比较了SARS、MERS和COVID-19流行病学特点,作者认为COVID-19的传染性高于SARS,COVID-19所波及的范围较MERS和SARS广,但多数感染者病情严重程度不及MERS和SARS[11]

Wu等在考虑流动人口影响的情况下,采用易感染-暴露-感染-恢复的集合种群模型(SEIR模型),使用2019年12月31日至2020年1月28日的数据,通过考察武汉输出的病例数来推断2019年12月1日至2020年1月25日武汉的感染人数和预测COVID-19的全国蔓延状况。研究表明,COVID-19的R0为2.68,截至2020年1月25日,模型预测武汉感染人数为75815人。同时,研究预测如果COVID-19的传播特性不发生显著变化,武汉的疫情将在2020年4月左右达到高峰,中国大陆城市的局部疫情将会延迟1~2周。但如果通过戴口罩、隔离等方式让病毒的传播率降低25%,那么顶峰估计在5月份,感染人数将会降低50%;如果传播率降50%,那其实就能比较好地控制住病例增长[12]

三、2019-nCoV的病毒学和临床特点

冠状病毒一直是人类传染病流行的一个来源,SARS和MERS都是由冠状病毒引起。而SARS相关的冠状病毒主要是在蝙蝠体内被发现,对公共健康构成了潜在威胁。石正丽等对2019-nCoV进行了鉴定,发现2019-nCoV与SARS冠状病毒有79.5%的序列一致。同时研究也表明,2019-nCoV序列与一种蝙蝠冠状病毒在全基因组水平上相似度高达96%。因此,本研究表明蝙蝠可能是2019-nCoV的来源[13, 14]。2019年2月7日,华南农业大学发布消息称,2019-nCoV潜在中间宿主为穿山甲。管轶等也在穿山甲中鉴定出2019-nCoV的两个亚系,其中一个在受体结合区与2019-nCoV高度相似,进一步佐证穿山甲可能是2019-nCoV的中间宿主[15]。Xu等通过对COVID-19患者尸检研究2019-nCoV的病理学特点。研究人员分别从患者的肺、肝和心脏组织中提取活检样本。肺部组织学显示患者右肺可见肺细胞脱落和左肺组织显示肺水肿,双肺均有透明膜形成,这表明患者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。但患者的肝脏组织和心脏组织无明显的组织学变化[16]。因此,2019-nCoV与SARS和MERS相似,主要攻击的靶器官为肺。

金银潭医院2019年1月24日首次公布41位COVID-19患者的病例,患者中位数年龄为49岁,其中,13例送入ICU,6例患者死亡;并指出患者主要临床症状表现为发热、干咳、肌肉酸痛、呼吸困难和肺CT显示双侧毛玻璃状样变。患者从发病到呼吸困难平均天数为8d。研究结果也表明COVID-19患者入ICU和死亡率偏高,同时也提示在新冠肺炎初期存在人传人的信号[17]。Yang等对52名危重COVID-19患者做了回顾性研究。危重患者是指入住ICU并且需要机械通气,或者吸入氧气分数超过60%的患者。研究结果显示,年龄>65岁,并且具有基础疾病史和ARDS患者死亡风险越大[18]。免疫低下的老人和男性感染2019-nCoV几率更高[18, 19]。Zhong等研究表明,COVID-19患者病死率为1.4%,与现阶段比较一致;仅有1.9%的患者接触过野生动物;56.2%的患者入院时没有明显症状,入院后90%的患者发热;同时,作者在文中明确存在粪口传播。入院期间,91.1%患者诊断为肺炎,值得注意的是,3.4%患者诊断为ARDS和1.1%患者诊断为脓毒症性休克(Septic Shock)[20]

Holshue等报道了美国首例COVID-19病例在入院第7d(发病11d)夜间出现严重的肺炎,随即给予患者静脉注射瑞德西韦进行治疗后,患者临床治愈。Wang等在体外Vero E6细胞中发现,瑞德西韦有抗病毒活性的作用[21, 22]。近日,国家卫生健康委员会发布了《COVID-19诊疗方案(试行第六版)》,其中指出2019-nCoV的传播途径为呼吸道飞沫和密切接触传播;在相对封闭的环境中存在气溶胶传播的可能。治疗方案中使用阿比多尔和磷酸氯喹两个药物联合抗病毒治疗。针对急危重症患者增加“康复者血浆治疗”。我国已于2020年2月5日启动了瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎的临床试验,对拟入组761例患者,采用随机、双盲、安慰剂对照方法展开。同时,对于瑞德西韦临床试验的结果,我们需要做好理性预期实验结果和理性认识抗病毒的作用。

四、2019-nCoV的机制学研究

2019-nCoV感染患者早期发病症状轻微,但后期会突然加速发展至多脏器功能衰竭的状态,其原因可能是患者体内启动了“炎症风暴”。炎症风暴,即细胞因子风暴,是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活,一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭,最终威胁生命。最近,中国科技大学大魏海明教授团队与徐晓玲主任医师团队开展联合攻关发现,通过对33例COVID-19患者血液30项免疫学指标分析,发现2019-nCoV感染致重症肺炎炎症风暴的关键机制:2019-nCoV感染人体后,迅速激活病原性T细胞,产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和白介素6(IL-6)。GM-CSF会进一步激活CD14+CD16+炎症性单核细胞,进一步促进大量IL-6和其他炎症因子的释放,从而形成炎症风暴,导致严重肺部和其他器官的免疫损伤。因此,IL-6和GM-CSF是引发COVID-19患者炎症风暴的两个关键炎症因子。Xu等尸检报告也指出,COVID-19患者外周血中的T细胞过度激活,一定程度上导致这名患者严重免疫损伤[15]。因此,免疫系统过激导致的炎症风暴可能是加速COVID-19发生发展的主要原因,抑制IL-6的释放可延缓或抑制COVID-19患者病情的恶化。有研究结果发现2019-nCoV与SARS的S蛋白之间存在交叉保护表位即存在相同的抗体结合位点[23],这表明针对SARS的S蛋白产生的抗体可能在一定程度上抵抗2019-nCoV的感染和治疗COVID-19的临床价值。同时,Markus等研究发现进一步证明2019-nCoV通过与ACE2结合进入细胞,利用跨膜丝氨酸蛋白酶(Transmembrane Protease Serines 2,TMPRSS2)激活S蛋白。同时,作者发现TMPRSS2抑制剂可阻止病毒进入细胞,为治疗提供了新的选择。重要的是,研究发现用恢复期SARS感染者的血清可阻止2019-nCoV感染细胞[24]。这也说明治疗SARS的抗体和疫苗有治疗和预防2019-nCoV感染的潜力。

目前有关2019-nCoV及其对人类感染的危害性问题,已引发人们高度警惕。至目前为止,没有研究能够准确预测2019-nCoV会如何蔓延发展。因此,积极开展2019-nCoV的临床前、临床研究和研发SRAS疫苗十分必要,这是对全人类健康最为有利的选择。2019-nCoV与SARS、MERS这一类的病毒,存在于自然界中,除人类之外还有其他的宿主,即便疫苗研制成功,我们也有可能无法消除病毒。因此,提高人民群众的公共卫生意识,遏制吃野味和建立完善的传染病预警机制,才是避免灾难再次发生的关键。

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