在多器官功能障碍(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)的发生过程中胃肠道处于“发动机”的地位。支持这一理论的基础是：严重疾病导致胃肠道黏膜通透性增加，肠道内细菌异位到血流，从而引起脓毒症和多器官功能衰竭^[1]。该理论似乎有一定的说服力，但是实际情况非常复杂，所以这一理论内容不断被修正、补充和完善。胃肠道由三部分构成：上皮细胞、微生态和免疫系统。胃肠道上皮的面积很大，肠道上皮的吸收面积约32平方米，肠道隐窝的干细胞增殖、分化非常活跃，正常状态下，平均每七天完成一次肠道绒毛上皮细胞的更新。肠道中生存着庞大的细菌菌群、人体80%的淋巴系统分布在肠道。它们之间关系密切、相互作用、相互影响，共同维护机体的健康。重症疾病会影响胃肠道功能，严重时可导致“胃肠道功能衰竭”，临床症状常常表现为：肠鸣音消失、呕吐、腹胀、腹泻、胃潴留、应激性溃疡导致的胃肠道出血、腹腔内高压/腹腔间隔室综合征。临床观察显示入ICU第一天出现超过三个上述症状，病人死亡率增加三倍^[2]。同时，肠道脂肪酸结合蛋白(肠道损伤标记物)升高也和ICU病人死亡率升高相关。本文将总结近年来严重疾病发生过程的胃肠道细胞和分子病理生理变化的研究进展，进一步揭示胃肠道如何导致临近和远隔器官功能失常。

人体通过肠道单层上皮细胞吸收几乎所有的营养，同时肠道上皮细胞形成的肠黏膜屏障还阻止了肠道内细菌易位造成的侵袭。肠道绒毛底部的隐窝由多能干细胞组成，这些细胞增殖活跃，在向绒毛上层迁移的过程中分化为吸收上皮细胞、产生黏液的杯状细胞和内分泌细胞。当细胞移动到绒毛顶端后，发生凋亡脱落到肠腔。整个过程从细胞增殖到迁移/分化、死亡大约需要一周的时间，所以基于肠道细胞的代谢更新特点，可以这么认为人体在一周左右就会更换一个“新肠道”。肠道上皮还提供了半通透的物理屏障，限制细菌和某些蛋白分子的通过。肠道黏膜上皮细胞间通透性大小，由细胞之间的紧密连接决定。重症疾病会从多个方面影响肠道完整性。脓毒症和严重非感染性炎症反应(创伤、烧伤、出血等)都会导致肠上皮细胞凋亡增加、隐窝细胞增殖减少，造成绒毛长度缩短、吸收能力降低、系统炎症反应、细胞之间通透性增加^[3]。

维持肠道上皮完整性能改善脓毒症预后，这在动物模型中得到验证。在肠道特异性过表达抗凋亡基因(Bcl-2)或者上皮细胞生长因子的转基因动物模型中，脓毒症和肺炎的生存率都有改善。重症病人会发生胃肠道通透性增加。大鼠脓毒症模型中，某些紧密连接蛋白的变化在脓毒症一小时后就会检测出，CLP脓毒症和肺炎动物模型中，肠道屏障功能恶化持续至少48h。脓毒症导致的肠道通透性升高和空肠claudin-2、交叉附着分子A升高，claudin-5和闭锁蛋白表达减少有关^[4]。

尽管对宿主有害的细胞因子能通过肠道进入全身系统循环，但是另外一个途径是经由肠系膜淋巴。肠道驱动的淋巴循环和肺脏循环相关，动物模型已经证实，在烧伤、创伤和休克中切断肠道淋巴管能减轻肺脏损伤、改善生存率。这揭示了肠道诱发的重症疾病不仅仅只是简单的细菌异位。休克后的肠系膜淋巴并不含有细菌产生的遗传物质，这提示肠系膜淋巴携带炎症介质，和细菌产生全身炎症反应有完全不同的机制。

在精准医疗的曙光中，显而易见不同的病人对相似的损伤所产生的反应是不同的。虽然，这些宿主的不同反应和基因有关，但是其他原因来自生活环境的不同和慢性疾病状态。重症病人中，之前存在的基础并发症和死亡率增加有关。例如，丹麦1996年到2014年间，六百六十万病人资料库显示，嗜酒、糖尿病、心血管疾病、肿瘤病人中脓毒症死亡率明显高于基础健康人群。

许多基础并发症会破坏肠道完整性^[5]。在动物模型中，肺癌的脓毒症动物和健康动物脓毒症相比较，隐窝细胞增殖能力明显下降，这与死亡率密切相关。相似的，胰腺癌的肺炎脓毒症动物模型中，肠道上皮细胞凋亡明显增加。

在慢性酒精中毒的动物中，肠道完整性明显受损，包括肠道通透性增加、上皮细胞凋亡增多、隐窝细胞增殖减少、绒毛长度变短，这和死亡率增加相关。当慢性酒精中毒动物给予上皮细胞生长因子，不仅改善了肠道完整性，提高了生存率。但是，酒精中毒会弱化表皮细胞生长因子的作用，因为在酒精中毒的动物中给予表皮细胞生长因子，和正常喂养的动物相比，肠道完整性和死亡率的改善程度还没有达到正年龄也会影响肠道的完整性。老年脓毒症大鼠肠上皮细胞凋亡显著增加。年龄对肠道完整性的影响似乎非常复杂。比如，8~10周的转基因大鼠，肠道特异性表达降解微粒体甘油三酸酯转运蛋白，该蛋白能阻断乳糜微粒合成，从而造成脂质吸收不良^[6]。年轻的大鼠用铜绿假单胞菌造成脓毒症模型后，与年老大鼠相比这些年轻大鼠脓毒症造成的肠上皮凋亡、增殖减少、绒毛长度缩短减轻，这和生存率改善有关。然而，有相同基因的老年大鼠(20~24周)，脓毒症会导致肠上皮凋亡增加，Bax/Bcl-2升高和Bax/B淋巴细胞比率升高, 与死亡率增加相关^[7]。

肠道微生态与宿主之间的共生关系从出生开始，在一生中持续进化。尽管微生态是指定植在宿主的所有微生物：口腔、肺、胃肠道和皮肤，但是主要的菌群和菌群的多样性分布在肠腔。1000余中细菌组成的肠道微生态包含了超过两百万基因。主要的细菌分为两类：厚壁菌属、拟杆菌属，两者之间的比例不断变化，随着年龄的增长，厚壁菌属所占的比例逐渐升高。

正常情况下，肠道微生态对宿主的健康发挥重要作用。但是，重症疾病会改变肠道微生态，包括菌群多样性减少、致病菌过度生长。这些变化常常会因为某些治疗措施而被放大，比如使用广谱抗菌药物、质子泵抑制剂。特别需要指出的是，在脓毒症、创伤和烧伤的影响下，几个小时内健康微生态就会转变为致病微生态^[8]。尽管这种转变的机制目前尚不清楚，但是，宿主环境不仅改变菌群种类的多样性，而且还改变它们的毒力。例如，铜绿假单孢菌注入假手术老鼠阑尾后，然后再收集这些细菌种植到正常大鼠腹腔，大鼠没有发生死亡。但是，当相同的细菌注射入肝切除术后大鼠盲肠后，然后收集种植到正常大鼠腹腔，所有的老鼠都死亡了^[9]。这提示细菌对环境很敏感，环境反过来会影响细菌的毒力，有可能使细菌变成致病菌。

重症病人有肠道菌群失调，近年来越来越关注调整内生菌群的治疗作用，比如给予或者刺激益生菌的生长、选择性肠道去污清除有害细菌。一种新的改善菌群生态失衡的办法是通过粪便移植完整的微生态。粪便移植治疗难辨梭状杆菌感染是有效的^[10]。另外，粪便移植也可以用于重症病人菌群失调引起的腹泻。不过，粪便移植的实际应用在重症病人受到限制，因为要避免应用抗菌药物。而使用抗菌药物会立即改变移植的微生物^[11]。最终，尽管上述针对重症病人肠道微生态的治疗方法既有理论支持，也有不同程度的证据支持，但是无法代表世界范围的治疗标准。

因为肠道持续暴露在外源性微生物的环境中，免疫系统发挥着重要作用，维持着定居在肠腔内的有益微生态(也许是有潜在危害)和宿主之间的脆弱和平，包括肠腔微生态的持续稳定、天生和适应性的免疫反应^[12]。

细菌入侵后中性粒细胞被招募至肠道黏膜固有层，快速反应、吞噬和消灭致病微生物。脓毒症降低了细胞表面黏膜分子E-selectin和细胞间黏膜分子－1在小肠，在后期低炎症反应期，抑制了中性粒细胞的趋化聚集。当脓毒症大鼠给了SIRT1(去乙酰化蛋白)抑制剂，这些黏膜分子的表达增加，同时中性粒细胞表面P-selectin(E-selectin配体)糖化蛋白配体表达增加。即使是在CLP造模24h后给药也会改善生存率，提示维持中性粒细胞在肠道内趋化聚集可能对脓毒症的死亡有影响^[13]。当细菌自动异位或者被抗原递呈细胞摄取，细菌会在肠系膜淋巴结穿梭。抗原被递呈，刺激产生细菌特异性IgA，抵抗这些细菌^[14]。

肠道系统非常复杂，正常情况下上皮细胞、微生态和免疫系统在许多方面密切关联，维护宿主的健康。重症疾病中肠道的各部分都会发生功能失调，从而引起或者恶化远隔器官功能不全。对于重症病人，着眼于重建肠道完整性、调节免疫功能、重建微生态是未来研究和治疗的热点。