外科操作所致的组织损伤通常不可避免，并可能导致复杂的机体免疫反应。机械通气、输血或体外循环等也可能在手术过程中引发炎症。既往研究已表明，围术期免疫细胞募集和炎症通路紊乱可能与多种术后并发症相关，如感染、肺部并发症、谵妄和术后认知功能障碍、肾损伤和肿瘤复发^[1]。麻醉与镇痛药、区域麻醉技术、血制品及潜在疾病等，都可能对围术期免疫反应的发生发展产生重大影响。本文将综述围术期炎症反应的最新进展、探讨其潜在触发因素及其临床意义。

外科操作所致组织创伤可能导致免疫系统的应答。血制品输注、颅脑外伤、围术期组织灌注不足等因素，可能加重围术期炎症反应程度。目前认为，局部组织损伤到炎症反应开始的潜在共同分子途径是警报素的释放^[2]。警报素能引发炎症级联反应，发挥抗感染作用并恢复组织完整性和器官稳态。但是，广泛的组织创伤后，过度释放的警报素也可能对机体有害，引起器官损伤和长时间免疫麻痹。通过刺激依赖性激活模式发挥作用的警报素，高度依赖于细胞表面表达的模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)^[3]。警报素可启动初始免疫反应，募集免疫细胞，还可通过激活抗原呈递细胞激活适应性免疫。IL-1、TNF-α、IL-33、IL-16和HMGB-1等除发挥直接作用外，还可激活巨噬细胞、树突状细胞和血管内皮细胞间接调节细胞炎症反应，诱导肥大细胞产生并释放细胞因子，促进树突状细胞回流至淋巴结；T细胞可交叉激活，幼稚T细胞向辅助性T细胞2型(Th2)转化及表达黏附分子等^[4]。

中性粒细胞是初始免疫系统的主要效应细胞，是抵御外来病原体入侵的第一道防线，其能高效清除细菌，释放蛋白水解酶和活性氧物质(ROS)。近来，中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)的产生和释放，也被认为是其抗菌作用的重要机制。NETs由中性粒细胞颗粒蛋白修饰的低致密核DNA组成，可直接吞没和杀死血液中的病原体，但不乏损伤机体组织的风险，并可能导致器官功能障碍。此外，中性粒细胞也可在无菌性炎症中被招募和激活，如缺血再灌注损伤、手术过程中过度的组织损伤。而细胞免疫的激活、细胞因子过度释放和中性粒细胞的激活，在体外循环外科手术中尤为突出，可能导致系统性炎症反应的发生，导致血管通透性增加，患者可能需要血管升压药物治疗，甚至出现严重的器官功能障碍和死亡^[5]。

血管内皮在围术期炎症过程中具有不可或缺的作用。在损伤相关的分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)或趋化因子存在时，白细胞从循环向组织中募集和迁移^[6]。内皮细胞糖萼是覆盖在内皮细胞管腔侧的一种毛绒状多糖蛋白复合结构，其可阻止循环中的细胞黏附分子与内皮表面的潜在配体结合。但在炎症状态下，内皮细胞糖萼可被内源性酶(如肝素酶、透明质酸酶)迅速降解，引起血管内皮完整性受损，血管通透性增加^[7]。做为组织水肿形成的机制之一，其可加剧术后终末器官功能障碍，如急性肾损伤或肺损伤。

麻醉药及术中管理策略也对围术期炎症产生影响，已有大量基础与临床研究，结果不一。线粒体是细胞内能量代谢的细胞器，线粒体功能改变与围术期炎症息息相关。深入理解细胞能量代谢、免疫细胞亚群激活及趋化因子、表面黏附分子表达和细胞内信号通路的变化，将有助于麻醉管理与围术期炎症的关系。

麻醉药可诱导线粒体功能障碍。丙泊酚可抑制线粒体电子传递链中的电子流动，降低细胞氧耗和ATP的产生。巴比妥类药物对线粒体电子传递链有类似的抑制作用，可抑制复合物Ⅰ的活性。常用吸入麻醉药(如七氟烷)也被认为可抑制复合物Ⅰ。早期研究则表明，局麻药也能降低细胞内氧化磷酸化水平。总之，几乎所有临床使用的麻醉药都会影响线粒体能量代谢。

阿片类药物对初始和适应性免疫系统均具有抑制作用，大多通过细胞μ受体介导。巨噬细胞μ受体激活导致趋化因子受体脱敏，包括CXC趋化因子配体1/2和C-C基序受体1/2^[8]。阿片类药物还可影响趋化因子稳态，降低对NF-kB依赖性基因转录的诱导。阿片类药物还可影响细胞存活，大剂量吗啡能通过TLR9和MAPK依赖的方式诱导巨噬细胞凋亡。μ受体激活可降低抗原递呈细胞和B细胞MHC-Ⅱ分子表达，导致T细胞活化和增殖减少。μ受体活化导致T细胞优先分化为GATA3介导的Th2表型，这被认为是阿片类药物介导的适应性免疫反应减弱的主要原因^[9]。

区域麻醉可单独或与全身麻醉联合使用，广泛用于外科手术。区域麻醉可减轻全身麻醉对围术期免疫反应的抑制作用，降低血清皮质醇水平。区域麻醉与常规麻醉相结合的策略，可缩短术后免疫抑制持续时间，调控T细胞数量以及Th1、Th2和调节性T(Treg)细胞亚群的比例^[10]，但其对外科尤其是肿瘤手术患者的远期预后、肿瘤复发及免疫调控的影响，目前仍不清楚。

皮质类固醇在围术期中发挥重要作用。其可用来预防和治疗术后恶心呕吐、手术操作部位的水肿形成。但是，皮质类固醇的使用被认为与免疫抑制的发生风险相关，但相关临床证据并不充分^[11~12]。除糖皮质激素外，非甾体抗炎药(NSAIDS)与加巴喷丁也具有免疫调节特性^[13]，其对围术期炎症与免疫的影响值得进一步研究。

大手术经常需要输血，输注同种异体血也可调节免疫系统。围术期输注同种异体血的频率与术后感染率直接相关，并被认为与肿瘤复发相关^[14]。输血所致的细胞因子变化与胃肠道手术或创伤性脑损伤后变化相当，均会导致术后感染增加^[15]。此外，血制品存储时间也在围术期免疫调节中发挥重要作用。有研究认为，储存时间较长的红细胞可促进肿瘤发生并促进术后免疫抑制状态的延续^[16]。

迷走神经是直接来自大脑的颅神经，通过运动和感觉神经纤维支配内脏器官^[17]，可将炎症和免疫信号传递到中枢神经系统。迷走神经负责传递机械和化学信号，但尚不清楚迷走神经是否可直接对炎症介质、病原体成分做出反应。这一过程是否涉及其他中间信号，也不清楚。目前研究表明，脑干某些区域不仅接收来自迷走神经传递的炎症信号，还可整合来自颈动脉窦神经和舌咽神经的血氧含量、二氧化碳和pH等信息。脊髓背根神经节和三叉神经节初级传感器神经元均表达TLR。作为能感知内源和外源性危险信号PRR家族成员，TLR在炎症信号的传递中发挥重要作用^[18]。炎性刺激可改变神经元兴奋性，而刺激迷走神经会导致循环中TNF-α水平降低^[19]。

乙酰胆碱是迷走神经刺激后突触主要的神经递质，是免疫细胞上同源神经元亚型α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的激动剂。α7nAChR活化使细胞外TNF-α、IL-1β和HMGB-1的产生和分泌减少^[20]。调节细胞因子释放对免疫细胞α7nAChR活化的分子机制涉及Janus激酶2/STAT3信号传导、磷脂酰肌醇- 4, 5-二磷酸3-激酶活化，并调节核因子κB^[21]。α7nachr基因敲除小鼠全身炎症模型中循环TNF-α水平较高，且α7nAChR和炎症反射参与炎症消退过程^[22]。总之，这些结果表明，调控炎症反射和相关信号通路可作为炎症过程的干预目标。

目前，麻醉药对炎症过程时神经反射调节的具体作用知之甚少。在迷走神经刺激大鼠模型中，异氟烷可降低脾细胞TNF-α水平，减少脾脏内淋巴细胞积累，局麻药可直接阻断神经元兴奋性，表明其具有调节神经炎症反射的巨大潜力^[23]。

围术期患者不可避免地遭受手术创伤，麻醉药等术中管理措施具有很强的免疫调控效应。手术创伤、麻醉管理与炎症反应的神经调控相结合，不同程度的参与免疫抑制。进一步了解围术期炎症调控所涉及的分子机制和通路，有助于开发新的围术期管理策略或干预手段，并最终达到改善患者术后临床结局的目的。