脓毒症是一类宿主对感染免疫反应失控导致的一种严重器官功能不全。尽管拯救脓毒症指南颁布后，其死亡率从37%下降到30.8%，但进一步降低仍然困难重重^[1]。循环系统在脓毒症的发生发展过程中起至关重要的作用，在过去50年中，大量研究表明超过50%的脓毒症患者有不同程度的心功能不全，然而脓毒症相关心功能不全(sepsis-induced myocardial dysfunction, SIMD)的临床表现仍然没有确切的定义。由于心脏作为循环系统的一部分，对外周血流动力学变化非常敏感，具体而言在于心脏对前后负荷和神经内分泌系统的反应与脓毒症本身对心脏造成的损伤之间很难区分。最新临床研究表明，心功能不全往往与脓毒症死亡率升高相关^[2~4]。因此，全面了解SIMD发病机制和寻找特异性治疗方法将为改善脓毒症患者预后提供有益的帮助。本文将围绕SIMD病理生理机制和临床特点展开讨论。

一、SIMD定义

虽然SIMD已经提出50余年，但仍然没有确切的定义。SIMD概念提出可追溯到1984年，Parker等发现50%以上的脓毒症患者不管心脏指数(cardiacindex, CI)是正常还是升高均伴有射血分数(ejection fraction, EF)减低以及心室收缩和舒张末期容量的增加，因此SIMD通常被定义为可逆性EF降低伴有心室容量增加而对液体治疗无反应^[5]。众所周知，EF是一个负荷依赖的反映后负荷和心肌收缩力的综合指标，而并不是单纯反映心肌收缩力的指标。在脓毒性休克的情况下，虽然左室收缩功能严重受损，但当后负荷显著下降时，EF仍然可能正常。在动物实验中，当SIMD以负荷相关的收缩和舒张功能不全来定义时会持续存在，为此建议以心室在收缩或舒张期功能不全的指标来定义SIMD^[6]。

二、SIMD临床特点

脓毒症引起的血流动力学改变已经研究了60年。早期动物实验表明注射内毒素后可以导致静脉回流、动脉血压和心输出量(cardiac output, CO)显著下降，伴有血管阻力(systemic vascular resistance, SVR)增高，最后导致动物死亡^[7]。临床研究表明，脓毒性休克的心血管异常表现有两个阶段特点：早期以CO增加伴有SVR降低的高动力阶段(暖休克)和晚期以CO降低伴有SVR升高的低动力阶段(冷休克)，最终导致组织低灌注、器官功能衰竭和死亡^{[8, 9]}。这些研究使用中心静脉压(central venous pressure, CVP)反映充分液体复苏后的左室舒张末期容积。现在已经清楚CVP并不是反映休克患者心脏前负荷的可靠指标。通过肺动脉导管，可以同时在床旁检测CO和肺动脉楔压(pulmonary artery wedge pressure, PCWP)。很多研究发现充分液体复苏后的脓毒性休克患者或者动物只有持续的高动力状态直至死亡，低动力状态仅仅是液体复苏不充分的结果^[10]。现在普遍认为这些血流动力学变化是由于前负荷降低，后负荷减少，心肌功能异常，血流在各个器官和微循环之间重新分布异常造成的。

((一)) 心脏收缩和舒张功能变化

1984年，Parker等首次提供了SIMD最有价值的线索，他们使用心肌核素显像和热稀释法测定CO，发现20例脓毒性休克患者表现为高CO和低SVR，更重要的是，他们进一步发现13位存活患者表现为至少持续4d左室EF下降和急性左室扩张，然后在7~10d内恢复正常，而死亡患者左室EF和容量正常^[5]；与此相似，Parker使用同样方法观察右室功能障碍，无论是存活还是死亡患者都存在左、右室EF降低和收缩和舒张末期容积增加^[11]。超声心动图相关参数，如EF和CI被用于描述心功能。Vieillard Baron等通过经食道超声研究了40余例脓毒性休克患者，发现每搏指数与左室EF显著相关，而在充分液体复苏后左室容量一直保持正常^[12]。一项meta分析中，EF50%被用于左室收缩功能障碍的界值，在脓毒症有无心功能障碍的两组患者中，死亡率并无显著性差异^[3]。这些研究表明了脓毒性休克患者心肌功能障碍的复杂性与矛盾性。现在认为这些研究结果的不一致是由于使用了CI和EF这些与脓毒症过程中与心室负荷相关的参数，而并不能反映心肌内在收缩功能^[6]。

为了测定心肌内在功能障碍，一些高级心功能评估技术，例如斑点追踪技术和组织多普勒被用于临床。斑点追踪技术能更敏感地反映与心室张力有关的节段心肌形态异常。相关研究表明，入院即刻脓毒性休克患者左室长轴峰张力与死亡率相关，而左室EF并没有能力预测预后^[4]。另外一个临床研究表明，张力图检测脓毒症心肌功能异常有益。50%保留左室EF的脓毒症患者左室长轴张力降低，在保留左室EF的脓毒症患者全左室壁和游离右室壁张力较非脓毒症患者降低^[13]。这些研究结果表明，斑点追踪技术可以检测早期脓毒性休克患者左右室收缩功能障碍。值得注意的是，SIMD节段性室壁运动异常在某种程度上与Takotsubo心肌病一致，即左室中部到心尖的收缩功能被抑制，而心底部室壁过度收缩导致心室远端球样扩张^[14]。

与收缩功能异常相反，舒张功能不全经常被忽视，其与早期死亡率的关系并未被充分研究。组织多普勒获取二尖瓣环早期舒张速率(e')是一个与负荷无关的舒张功能指标，二尖瓣舒张早期血流与其比值(E/e')与左室舒张末压相关，E/e'升高预示着许多心血管事件中低左室顺应性。e'降低及E/e'升高在脓毒症患者中普遍存在并被用于确诊左室舒张功能不全。e'降低是死亡率增加的强预测指标，E/e'是院内存活率的独立预测指标，比心脏生物标志物，如cTnI、心房利钠肽前体(N-terminal proB-type natriuretic peptide, NT-pro BNP)可以更好地预测生存与死亡^{[2, 15, 16]}。

((二)) 心电图改变

1982年，Terradellas报道了无心脏病史的脓毒性休克患者ST段急性抬高^[17]。其他研究者也在大鼠内毒素模型中发现了心动过速、随后心动过缓和ST段抬高^[18]。但也有报道指出，冠脉造影正常的脓毒性休克患者中ST段抬高并不常见。除此之外，心电图变化还包括QRS波宽大、QT间期延长和束支传导阻滞，以及尤其在老年脓毒性休克患者中新出现的心房纤颤。

((三)) SIMD生物标志物

BNP是心肌分泌的一种激素，其前体在分泌之前被裂解为无活性的NT-pro BNP和有活性的BNP^[17]。研究表明在脓毒症患者中，血浆NT-pro BNP和BNP浓度显著升高^[19]，并与心肌抑制和死亡率升高有关^{[20, 21]}。这表明血浆NT-pro BNP和BNP可以有效诊断SIMD。然而另外研究表明，BNP与左室EF和充盈压相关性较弱，并且高BNP与脓毒性休克的预后并不一致^[22]。实际上很多因素，包括右室过度充盈，液体治疗和多种细胞因子的影响都与脓毒症患者BNP释放相关，因此肌钙蛋白水平更适于监测SIMD。血浆cTnI和cTnT水平也被证实对诊断SIMD有较高的敏感性和特异性^[5]。然而脓毒症过程中cTnI升高的机制仍然不明。meta分析表明，肌钙蛋白升高也是死亡率增加的危险因素^[23]。另外，心脏型脂肪酸结合蛋白(heart-type fatty acid-binding protein, hFABP)也是器官功能不全和28d死亡率的有意义的预测标志^[24]。FABP升高在脓毒症患者中非常常见并且与SIMD相关，证实其诊断SIMD有效性的大规模前瞻性试验正在进行中。

三、心脏结构变化

尸体解剖和动物实验表明脓毒症相关心肌损伤属于心肌炎症范畴，其主要病理变化包括免疫细胞浸润(尤其是中性粒细胞和巨噬细胞)、心内膜下出血、间质水肿、内皮细胞水肿、微循环纤维沉积、局灶性心肌溶解、心肌细胞坏死和心肌纤维化。细胞质内脂质聚集也很常见。免疫组化检测显示心肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞高表达肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。但因为SIMD被认为是完全可逆的，而这些病理改变是否可逆未得到验证。

四、SIMD病理机制

基于动物实验结果，有关SIMD的第一个假说是冠脉血流不足导致的全心缺血，而随后发现冠脉血流在脓毒性休克患者是正常或者增加的。一些研究表明由于冠脉血流分布异常、内皮损伤、血管内纤维蛋白沉着和中性粒细胞浸润，这些原因可以导致局灶性心肌缺血并影响心功能。目前认为脓毒症肌钙蛋白升高是由于心肌细胞膜通透性增加而并不是心肌细胞坏死。这些发现表明在SIMD发病机制中冠脉循环的变化并不重要^[25]。目前的证据提示众多因素可以导致SIMD，包括炎症、代谢和神经内分泌的异常。

((一)) 心肌抑制因子

自从1960年提出心肌抑制因子的概念，已经发现多种生物学分子与之有关，如脂多糖(LPS)，Toll样受体(TLRs)家族等。许多炎症因子都经过核转移因子(NF-κB)通路来完成。另外一些物质也被认为是心肌抑制因子，如TNF-α、IL-1、IL-16等。将大鼠心室细胞体外置于LPS、TNF-α、IL-1和IL-16混合物中，可以抑制心肌细胞收缩力^[26]；临床上给予脓毒症患者抗TNF-α单克隆抗体，也可以改善左室功能^[27]。但是也有临床研究观察了多种白介素和TNF-α在不同心功能损害程度脓毒症患者中的血浆浓度，并没有发现有显著差异^[28]。从理论上来说，循环中的心肌抑制因子可以激活内皮细胞和纤维母细胞，最终导致SIMD。

((二)) 自主调节异常

自主神经系统在脓毒症中扮演了很重要的角色。某些证据指出，脓毒症导致自主调节障碍，包括心脏自主系统中神经元和胶质细胞凋亡。高浓度儿茶酚胺降低了心率变异度和对内源性儿茶酚胺的反应，最终导致SIMD。一些研究也指出，脓毒症患者β1受体密度下降，降低了对G蛋白的刺激并使G蛋白表达增加也与SIMD有关^[29]。

((三)) 心肌细胞能量饥饿

虽然心肌氧合在脓毒症的过程中没有显著变化，但是越来越多的证据表明代谢障碍和能量产生减少可以导致SIMD。正常状况下，心肌中70%的ATP来源于脂肪酸氧化，另外部分来源于葡萄糖氧化^[30]。脓毒症状态下，炎症因子下调脂蛋白受体密度，极低密度脂蛋白受体和脂肪酸转运体CD36的低表达抑制了心肌细胞的脂质摄取，这些异常均可以降低心肌细胞ATP的产生^{[30, 31]}。因此，脂肪酸氧化代谢的异常是SIMD形成的另一个重要原因。

((四)) 线粒体功能异常和氮氧化应激

虽然脓毒症患者早期心功能不全主要与心肌炎症相关，但线粒体损伤在SIMD中也很常见^[32]。脓毒症时线粒体复合物Ⅱ和Ⅳ表达下调，心肌细胞内ATP浓度显著下降^[33]，这与脓毒症后期的心肌功能异常有关。在盲肠结扎穿孔(CPL)导致的脓毒症动物模型中，使用药物抑制线粒体通透性转换，可以改善心功能和动物的存活率^[34]。然而脓毒症导致线粒体损伤的基本机制仍然不明。过多的活性氧和一氧化氮使氮氧化应激增加，导致了线粒体通透性转换孔的开放，也会导致线粒体功能障碍^{[35, 36]}。

((五)) 心肌细胞凋亡

虽然没有在人尸检中发现脓毒症导致心肌细胞凋亡的迹象，越来越多的证据表明caspase3的激活与SIMD相关^[37~39]。炎症介质和氧化应激可以激活caspase3通路并导致心肌细胞凋亡^[38]。最近发现，降低内源性去甲肾上腺素水平或阻断β1受体几乎可以完全避免LPS导致的小鼠心肌细胞凋亡^[40]。β1受体与LPS导致的心肌细胞凋亡的关系似乎比炎症介质更为密切。随机临床实验证实，β受体阻断剂艾司洛尔可以降低心率、增加左室每搏做功指数并降低脓毒性休克患者28d死亡率^[41]。

SIMD是脓毒症发生发展过程中出现的心脏左、右室收缩和舒张功能障碍。早期识别SIMD有利于及时给予有效的治疗。然而传统监测指标，如EF，不能准确评估脓毒症导致的心肌内源性功能障碍。建议使用斑点追踪技术和组织多普勒超声来诊断SIMD。心肌细胞抑制因子只在脓毒症早期导致心脏结构和功能损伤。在此过程中，心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞均参与其中。深入了解免疫系统和神经内分泌相关细胞因子在心肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中的作用将有助于研究SIMD的发病机制，有助于寻找新的治疗靶点并改善SIMD预后。