脓毒症是由于宿主对感染的反应失调导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症时各器官之间相互依赖，一个器官的衰竭往往会导致其它器官的功能障碍或衰竭^[1]。心脏功能的损伤在脓毒症中的影响尤为重要，心脏功能衰竭时明显减少整体血液循环，从而加剧了组织缺氧，线粒体功能障碍和代谢功能障碍，因此，脓毒症合并心功能障碍是脓毒症患者死亡的主要原因^[2]。1984年由帕克等人发现脓毒症休克患者存在一种可逆性心肌抑制综合征，于是提出了脓毒性心肌病(septic cardiomyopathy)的概念^[3]。脓毒性心肌病是严重脓毒症和脓毒性休克的一种并发症，然而，目前脓毒性心肌病的发病机制仍未完全阐明，其诊断标准尚未统一、治疗方法的研究进展缓慢。现就近年来关于脓毒性心肌病的最新研究进展进行综述，以期为临床诊治提供理论依据。

一、、概述 ((一)) 定义

脓毒性心肌病表现为多种不同的方式，包括收缩期或舒张期的左心室和/或右心室损伤、心输出量(CO)和供氧不足或原发性心肌细胞损伤。因此，脓毒性心肌病目前国际上暂无统一的定义。当脓毒性心肌病在20世纪80年代被首次描述时，其定义为脓毒症患者出现急性左心室射血分数(LVEF)降低，并伴有心室扩张^[4]。如今，大多数研究者将其定义为一种脓毒症患者出现的与心肌缺血无关的急性心功能障碍综合征。

((二)) 诊断依据

脓毒性心肌病目前仍是一种广义的概念，临床上有很多技术手段应用监测脓毒症时心功能变化，但还没有足够的数据被证明标准化支持单一的确诊措施。脓毒性心肌病诊断的来源依据可以根据综合评估来考虑：

1.基于超声心动图主要有以下特点：①射血分数降低，大多数临床研究以左室射血分数(LVEF) < 40%~50%作为诊断标准；②左心室舒张功能障碍；③右心室收缩和(或)舒张功能障碍；④心肌性能指数(MPI)，是指心脏没有血液循环的等容收缩期占心脏循环周期的比例, 较低的MPI值往往提示更好的心功能；⑤斑点追踪超声心动图(STE)，左室纵向应变在评估脓毒症患者左心室功能时被证实较LVEF更为敏感^{[5, 6]}。这些心脏功能的损伤往往可在疾病控制早期恢复正常，存在可逆性，因此，超声心动图在脓毒性心肌病的诊断和评估中具有重要意义。

2.非基于超声心动图以各类生物标志物、临床监测指标为主：①心肌细胞损伤标志物，如肌钙蛋白，妊娠相关血浆蛋白A；②室壁压力增高相关标志物脑钠肽等；③氧输送不足指标，如中心静脉氧饱和度/静脉血氧饱和度和乳酸；④适量扩容后持续性心动过速等^[7]；⑤左心室压力容积导管，是一种实时心脏功能测量的方法，能精准地量化收缩压和舒张功能而不受负荷情况影响^[8]。然而，其动物模型中广泛应用，尚未应用于临床患者^[9]；⑥负荷相关心脏性能(afterload-adjusted cardiac performance, ACP)是指实际测量的CO和理论上预期的“正常”的CO之比。目前有研究表明ACP较CO、心脏指数(CI)相比，与APACHE Ⅱ评分和SOFA评分具有显著相关性, 异常ACP可以预测脓毒症患者30d死亡^{[10, 11]}。

二、发病机制 ((一)) 病原相关分子和细胞因子相关途径

病原相关分子(Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMP)是由感染组织或器官释放，其不仅与炎症细胞表面免疫受体结合，也可与心肌细胞表面受体结合^[12]。内毒素由革兰氏阴性菌释放，研究表明健康志愿者注射内毒素后LVEF及顺应性下降^[13]。内毒素诱导心功能障碍可能取决于toll样受体4(TLR-4)诱导细胞因子释放^[14]。另一种常见的由肺炎链球菌产生的PAMP，在肺炎球菌感染期间通过触发大量钙离子流入诱导心肌细胞损伤^[15]。

细胞因子TNF-α和IL-1β具有较强的心脏抑制作用^[16]。将重组TNF-α注射到正常模型中会引起发热、乳酸酸中毒、血流动力学紊乱甚至死亡，而使用TNF-α抗体，可使脓毒症患者或实验动物的血流动力学紊乱指标得到改善，但死亡率没有下降^[17]。细胞因子可能在早期收缩力下降中起关键作用^[18]。TNF-α主要作用机制为激活心肌细胞膜表面的神经鞘磷脂酶，抑制心肌细胞钙转运，刺激一氧化氮(NO)产生增多，激活蛋白水解酶，降解肌钙蛋白等重要相关蛋白，减弱心脏收缩功能^[19]。IL-1β主要是通过启动神经磷脂途径，诱导一氧化氮合酶(NOS)、环氧化物酶、磷脂酶A2等基因转录引起心脏功能障碍^[20]。

((二)) 损伤相关模式分子相关途径

损伤相关模式分子包括细胞外组蛋白、高迁移率蛋白B1(high-mobility group protein B1, HMGB1)、以及热休克蛋白(heat shock proteins, HSPs)。

1.细胞外组蛋白在心肌细胞上与TLR-2和TLR-4相互作用，以降低线粒体膜电位和ATP水平, 从而导致细胞损伤、器官功能障碍甚至致死^[21]。在体外将心肌细胞暴露于细胞外组蛋白中可导致心肌细胞Ca²⁺明显升高，氧化还原系统和Ca²⁺失衡，以及由于膜通透性增加导致线粒体功能缺陷^[22]。有研究表明脓毒症和弥散性血管内凝血(DIC)患者血浆中组蛋白H3水平较健康志愿者显著升高^[23]。Alhamdi等人也得出了相似的结论，发现脓毒症患者循环组蛋白浓度与血浆肌钙蛋白T水平的升高密切相关，循环组蛋白是脓毒性心肌病的新的和重要的介质，可以发挥预后和治疗作用^[24]。

2.促炎介质HMGB1在心脏功能障碍的发病机制中起着重要作用。研究表明，HMGB1诱导的心脏功能障碍至可以通过HMGB1-TLR4相互作用诱导的细胞内活性氧(ROS)水平升高，从而增强氧化应激和RyR2磷酸的磷酸化，进而形成钙漏，减弱心肌细胞的收缩能力^[25]。

3.HSPs是细胞在应激反应中产生的一组高选择性蛋白，在耐高温和保护细胞免受应激损伤方面发挥重要作用^[7]。早期研究表明HSP72可以逆转盲肠结扎穿孔法(CLP)诱导的脓毒症模型的心功能障碍^[26]。一些研究随后公布了HSP20可以改善内毒素诱导的心功能障碍并通过抑制NF-κB激活抑制细胞凋亡, 而HSPA12B减少白细胞渗透进入心肌和通过持续激活PI3K/Akt信号改善脓毒性心肌病^{[27, 28]}。随后，Hsu等证实外源性HSC70预处理可减轻脓毒症大鼠脂多糖(LPS)诱导的心肌功能障碍^[29]。HSPs在脓毒症中的具体保护机制仍有待进一步研究。

((三)) NO和NOS相关途径

NO是一种分子量小，活性强的分子，半衰期仅有几秒钟，由各种类型心肌细胞产生，在维持心脑血管稳态方面发挥重要作用，是脓毒症心功能下降的效应器^[30]。脓毒性心肌病时可增加诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达，随后产生高水平的NO，导致心肌功能障碍，增加了肌浆网Ca²⁺和肌丝对Ca²⁺的敏感性^{[31, 32]}。通过给予非特异性NOS抑制剂(如鸟苷酸环化酶抑制剂、N-甲基-L-精氨酸和亚甲基蓝)可以在体外预防脓毒症引起的心肌抑制^[33]。内皮型一氧化氮合酶(eNOS)可能在心肌抑制的早期阶段发挥重要作用。NO影响脓毒性心肌病的病理生理过程主要通过以下机制:改变心脏前后负荷，降低心肌灌注，下调β受体活性，抑制心肌细胞线粒体氧化供能，以及促进前炎症因子释放。

((四)) 自主神经失调相关途径

自主神经失调，包括对儿茶酚胺类抵抗和脓毒症时心率变异性的丧失在脓毒症引起的心脏抑制中起重要作用。研究表明，脓毒症动物模型表现为对儿茶酚胺类药物抗性的影响，主要是由儿茶酚胺类药物抗性的降低所介导的心肌肾上腺素受体密度增高，G蛋白抑制剂表达增加，信号转导中断^[34]。Hoyer等证实心率变异性的丧失提示进展为多器官衰竭的可能性高，预后差结果^[35]。脓毒症发生时，心脏内自主神经调节中枢增加，神经元和胶质细胞凋亡，脓毒症诱发胆碱能神经控制的窦房结解耦、血浆细胞因子升高导致窦房结的直流电阻滞剂，均可导致心率变异性丧失^[36~38]。

三、治疗进展

目前对于脓毒性心肌病治疗没有基于证据的管理建议。最常用的方法是对潜在疾病，即脓毒症的治疗。然而, 随着对脓毒性心肌病发病机制的不断理解，研究出能够减少其发病和死亡率的新方法是必然的。

2001年，Rivers等人报道，早期目标导向治疗对严重脓毒症治疗有效。而后续的一些研究已经证明早期目标导向治疗与常规治疗相比并未改善预后^[39]。目前，脓毒症的标准治疗更侧重于感染控制和通过液体复苏和血管加压治疗优化血流动力学参数，该策略也被认为是脓毒性心肌病的标准治疗策略。早期监测血培养、早期适当应用抗生素可有效减少侵入性微生物；通过监测血流动力学参数指导补液；血管加压药、正性肌力药的使用；输血治疗等。然而上述治疗措施和手段仍无法完全使脓毒症休克患者血流动力学得到改善，这可能是脓毒症心肌功能障碍引起的CO下降所致。目前没有特异的方法来治疗脓毒性心肌病，β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI), 钙通道阻滞剂和他汀类药物可能对其治疗有效^[40]。虽然在心力衰竭等情况下的证据也表明ACE抑制剂，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂具有潜在的益处，但在脓毒性心肌病中对舒张功能障碍的治疗也没有达成共识^[41]。

脓毒症时存在心肌抑制和高耗氧量，研究者认为提高CO可能改善预后。但值得注意的是，CO达到“超常”水平(CI> 4.5L·min/m²)并没有改善预后^[38]。同样, 多巴酚丁胺不再是脓毒症的常规推荐用药，仅于中心静脉血氧饱和度的测量(ScvO₂)小于70%时推荐应用^[42]。左西孟旦，一种钙增敏剂，也是一种抗氧化物质，其可以增加收缩性肌丝对钙的敏感性，与其他正性肌力药相比，左西孟旦能够增加CI，不会引起心律失常或增加氧耗^[43]。但也有明确的研究支持左西孟旦可以作为脓毒症引起心肌功能障碍的最佳药物选择。

脓毒性心肌病在脓毒性休克患者中普遍存在，目前尚无统一的诊断、治疗标准。本文总结近年来的相关研究，从定义、发病机制、治疗等方面对脓毒性心肌病进行了阐述。由于脓毒性心肌病的发生与病情危重程度、疾病进展密切相关，因此，各研究脓毒性心肌病的研究结果有显著差异，这也是脓毒性心肌病的研究所面临的一个难题，因此，脓毒性心肌病的发病机制与病理特点的探索之路还很长。