2019年第7期的《休克》杂志内容的亮点为损伤、休克、复苏和脓毒症临床和转化医学研究的独特组合。

Potter等在血管活性药物对微循环血流量影响的系统回顾研究中发现脓毒症主要的病理生理学机制是微血管血流的紊乱，但目前临床诊断及治疗主要监测的是大血管血流动力学参数，包括心脏指数(CI)、平均动脉压(MAP)和终末器官功能(如尿量)。英国研究者通过正交极化光谱、侧流暗场(SDF)和入射暗场成像测量血管扩张剂、肌力药物、血管加压剂和免疫调节剂水珠对微血管系统的影响，同时采用等级法评估药物治疗对微血管系统的价值，研究结果提示药物治疗对微血管系统的治疗存在显著的异质性和偏差风险，这说明尽管多种药物改善了大循环参数，但仅有的(微弱的)证据表明，当使用输注恢复MAP至基线时，血管加压剂可能仅仅对慢性高血压患者有益。因此，作者认为当前数据缺乏对微血管数据监测及共识，也缺乏给药方案的药物研究和首次给药的时间安排。作者建议增强微循环(左西孟旦和硝化甘油)的药物研究，同时改进研究方法^[1]。

Kawamoto等研究发现全身炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症患者血浆细胞外囊泡(EV)整合素、程序性细胞死亡-1(PD-1)配体的表达与健康对照组的表达存在差异，且具有统计学意义。作者将以上研究结果与患者队列研究中器官衰竭的临床结果相关联，研究结果显示，脓毒症组表现为常见的临床生化结果，如EVβ2整合素表达显著增加，血压和肾功能降低。研究者据此假设整合素β2只在白细胞上表达，EVβ2整合素表达上调说明白细胞活化增强是系统性过程，与脓毒症全身炎症反应一致，可导致多种效应。脓毒症组中可溶性PDL1水平显著增加，并与序贯器官衰竭评估评分恶化、格拉斯哥昏迷评分降低和肾功能受损相关，这进一步表明PDL1配体在器官衰竭及全身炎症反应恶化中的作用。尽管样本量稍有不足(SIRS组和脓毒症组各27例，对照组18例)，但此研究结果为进一步研究提供了可靠的基础，同时也指出如何针对这种分子水平进行治疗，这将有希望改善临床预后^[2]。

Zeeshan等使用倾向评分匹配对逆转创伤凝血障碍(COT)患者进行回顾性比较，患者分为两组，一组为接受三因素凝血酶原复合物浓缩物(3-PCC)快速逆转的COT患者，另一组接受4-PCC快速逆转COT的患者，逆转目标定义为INR>1.5。研究结果显示，4-PCC比3-PCC对INR的快速校正效果更好，其使用时间比逆转时间缩短了一小时以上。研究组继续研究输血率、总成本以及组间血栓并发症的差异，结果表明使用4-PCC的前期成本增加，这是与后期患者需要较少的血液制品输注有关；而在发病率和并发症上并无差异性。虽然此研究中评估了感染性并发症，但我们据此推测，在3-PCC基础上使用4-PCC，平均保留3单位的红细胞和2单位新鲜冰冻血浆可减少并发症的发生率。总之，该研究成果提供了临床数据以支持该疗法的理论优势^[3]。

Coiffard等通过观察皮质醇、细胞因子、白细胞和生物钟基因的表达情况，意在阐明创伤性脓毒症患者与创伤性非脓毒症患者之间昼夜节律模式的差异。入院后24h内患者每4h进行血液取样，随后进行细胞计数和分光光度分析。研究结果以表格和图表形式显示脓毒症和非脓毒症创伤患者之间各项指标的变化幅度和节律。研究结果显示，脓毒症患者的皮质醇水平较高，且达到峰值的时间出现延迟；创伤性脓毒症患者与创伤性非脓毒症患者之间淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞计数、TNF和生物钟基因均有显著性差异。研究结果表明，早期昼夜节律紊乱与严重创伤患者的脓毒症相关，因此，对于重症监护室(ICU)的患者的干预措施应考虑生理节律性，包括调整每日用药的时间，特别是类固醇^[4]。

Yao等研究了如何确定危重病人的液体状态这一令人困扰的问题。通过利用现成的无创超声诊断工具，研究小组对67名机械通气患者前瞻性地从多个角度测量了多个平面上的下腔静脉(IVC)，用横截面积和直径指数记录呼吸周期中IVC的变化。研究结果表明，IVC直径比对液体反应性有89.3%的阳性预测值，而IVC面积膨胀指数则有92.3%的阴性预测值，ROS曲线下面积分别为0.829和0.749。超声测量的优势在于能够评估危重患者中心律失常的患者^[5]。另外，本研究中观测指标可后期计算完成，比较便捷。虽然超声检查不能成为流体状态测定的决定性解决方案，但这项研究证明了超声检查是危重病护理和快速检测的手段。

来自荷兰的研究小组探讨了休克与肾抵抗指数(RRI)以及RRI决定因素之间的关系。本研究包括92例同时测量大循环(如CVP和CI)和SDF微循环的患者。研究结果证明CVP与RRI的显著相关性；而RRI与血管加压剂的相关性呈剂量依赖性，但血管加压剂剂量增加实际上会导致RRI增加，导致急性肾损伤(AKI)。因此，研究者认为临床医生使用无创超声旁测量RRI，可检测AKI的早期标志物，并指导适当剂量血管加压剂的使用^[6]。

Luptak等探讨了脓毒症心肌病的性别差异性。小鼠行盲肠结扎穿孔(CLP)后，与心肌细胞特异性过氧化氢酶过表达转基因CAT小鼠的死亡率比较，15-35周龄野生型雄性和雌性FVB小鼠的死亡率无统计学意义。在体外朗根多夫制剂中对离体心脏进行评估，CLP损伤野生型雄性小鼠的心脏显示左心室收缩峰值压力降低，而雄性CAT过表达小鼠的心脏受到部分保护，这表明氧化还原机制存在性别差异。以上结果产生的原因可能与NOX和COX的产生有关。活性氧(ROS)是通过NOX-1、NOX-2和COX-2诱导产生的，而女性心脏在NOX-1和COX-2表达以及其他ROS生成系统的活性增加。本研究提示抗氧化治疗或雌激素治疗对男性患者潜在性与特异性效用^[7]。

Mella等研究了脓毒症相关的神经源性炎症(即由感觉神经元和神经肽介导的炎症反应)。波士顿大学的研究小组证明了在CLP老年小鼠模型中，80周龄BALB/C雌性小鼠神经激肽1受体(NK-1R，基因名TACR1)缺失有显著的神经保护作用。与野生型小鼠相比，CLP后NK-1R敲除小鼠24h后的血浆白介素-6(IL-6)、MIP-2和IL-1受体α均降低；NK-1R敲除鼠也显示出血流动力学功能的改以及循环中性粒细胞的增加。这些研究显示了NK-1R拮抗剂在野生型小鼠中的保护作用，表明NK-1R参与了脓毒症的炎症反应和心血管反应病理机制^[8]。

Dogan等研究了复苏性主动脉内球囊闭塞(REBOA)对脓毒症和肺损伤的影响。研究者使用了27只麻醉猪，在心脏或横膈膜水平测试胸降主动脉中的REBOA定位。研究结果显示，与无REBOA组比较，REBOA组小猪的血压、动脉PH值和乳酸水平的均得到改善，有统计学意义。此研究表明测定REBOA水平可获得最佳临床治疗结果^[9]。

Lo’Pez-Aguilar等探讨了体位与呼吸机相关性肺炎(VAP)的关系。众所周知，当患者完全处于水平卧位置时，VAP的风险更高。目前，头低脚高位(TP)即头向下倾斜，脚抬高15°到30°，是临床上减少VAP常用的卧位。本研究中，研究者以17只麻醉猪为观察对象，研究比较30°抗TP体位和5°TP体位对VAP的发展和脑损伤标志物的影响。研究结果显示，尽管TP体位降低了VAP的发生率，但TP会增加大脑齿状回脑组织瘀点出血和神经元损伤的风险。因此，进一步研究体位及长期TP对神经系统的影响尤为重要^[10]。

Aoyagi等的研究重点是脓毒症的常见并发症-肺损伤。他们研究了依托泊苷和皮质类固醇对小鼠急性呼吸窘迫综合征(ARDS)模型的保护作用。研究者使用天然杀伤性T细胞活化剂a-半乳糖甘油三酯和气管内脂多糖致敏小鼠，导致肺部炎症加剧，继而吞噬细胞渗入骨髓。观察单独使用依托泊苷或联合使用抗炎性皮质类固醇泼尼松龙治疗致敏小鼠。结果表明，联合治疗提高了小鼠的生存率，减少了肺损伤和肺组织白细胞浸润。研究结果说明，在ARDS中靶向炎症细胞比靶向细胞因子产生具有更大的治疗前景^[11]。

接下来两篇论文研究了活性生理盐水制剂在脓毒症和损伤中的应用。Zhang等测试了电离气体冷空气等离子体激活生理盐水对体外耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)模型和小鼠CLP模型的作用。使用定制装置产生的等离子体来激活生理盐水，使5分钟内的pH值从6.08降低到2.17。在放电等离子体激活的盐水(DPAS)中测量的活性反应组分包括长期活性反应成分，如硝酸盐、亚硝酸盐、过氧化氢和臭氧，以及短期活性反应成分，如一氧化氮。DPAS比双氧水更有效的灭活了MRSA，增加了4~5周龄雄性C57BL/6小鼠CLP模型的存活率。同时，DPAS治疗可降低细菌负荷、循环细胞因子、肺、肠组织病理改变和凋亡。虽然活性生理盐水制剂药动学和药效学尚不清楚，但其治疗效果值得进一步研究^[12]。

存在脓毒症性休克和心动过速的患者生存率较低，因此，复苏早期心率与生存率有关。Uemura等在内毒素休克的犬模型中，从血流动力学角度评估复苏初期阻断β肾上腺素能受体的安全性。研究人员采用自主研制的计算机控制闭环输注系统，对13只杂交犬进行了静脉注射脂多糖致休克模型，研究了低剂量兰地洛尔对全身血流动力学、血管加压和体液需求的影响。研究发现低剂量的兰地洛尔会降低心率、心脏收缩力和耗氧量，但不改变对血管加压素或液体的需求。鉴于以上研究结果，研究者建议用更相关的动物模型进行更大规模的研究^[13]。

肌肉萎缩和肌肉功能障碍是脓毒症幸存者面临的不幸结局的部分原因，包括生活质量差、无法重返工作岗位和1年内高死亡率。Chen等使用死亡率为40%的2~3个月大的雄性Sprague-Dawley大鼠CLP模型，探讨了自噬对肌肉萎缩和功能的影响。首先，作者测量了CLP后24h的神经肌肉功能，结果显示复合肌肉动作电位和神经传导速度随时间急剧下降。$\Upsilon $-nAChR和α7-nAChR的表达随着肌肉血液量和细胞因子的增加而增加，并伴随有肌肉的自噬。在CLP后1h通过雷帕霉素治疗可提高生存率，雷帕霉素能降低IL-6水平和血液细菌负荷，同时改善肌肉功能，降低$\Upsilon $-nAChR和α7-nAChR的表达。雷帕霉素也能改善CLP后第7d的神经肌肉功能^[14]。本研究阐明了即刻和长期肌肉功能障碍的特征以及雷帕霉素的保护作用，但雷帕霉素介导的保护作用具体机制仍不清楚。

Li等研究了α1肾上腺素能受体及其激动剂苯肾上腺素在脓毒症性心脏病中的作用。研究者发现LPS处理的体外心肌细胞模型中，苯肾上腺素预处理后减低了细胞凋亡标记物的产生。行CLP大鼠3h后皮下注射苯肾上腺素也显示了提高了大鼠生存率和减少了心肌细胞凋亡标志物的产生，同时，伴随着抑制凋亡蛋白Bcl2的增加、凋亡蛋白Bax的减少和ERK1/2磷酸化的增加。研究者认为在心肌细胞中，苯肾上腺素信号传导激活ERK1/2并抑制NF-kB、p38-MAPK和JNK通路，可减少心肌细胞凋亡及功能障碍的发生，提高了脓毒症的存活率^[15]。

Zou等人通过研究不同形式的活性盐对肺损伤的预防作用，并探讨了氢注入盐水在肢体缺血再灌注肺损伤治疗模型中的治疗潜力。研究者通过采用致死性损伤法，75%的大鼠在双侧股动脉结扎3h和灌注2h后4d内死亡，在这期间作者测试了富氢盐水(HRS)对肺水肿、组织炎症和细胞因子的影响。研究结果发现HRS可提高存活率并能减轻肺组织病理学改变。这与肺部促炎蛋白嵌合素和NLRP3水平的降低有关。研究者认为此研究结果对理解和预防挤压损伤缺血引起的肺损伤、腹主动脉瘤手术中肢体缺血具有一定的指导意义^[16]。

通过阅读本期的所有文章，我们了解到脓毒症实验建模方法的多样性。Luptak等人用13~35周龄的雄性和雌性FVB小鼠(相当大的年龄范围)和25~28号针穿刺盲肠4次，每12h给予丁丙诺啡和0.5毫升温盐水，但不使用抗生素^[7]。Mella等人采用80周龄BABL/C雌性小鼠，25号针穿刺2次至粪便溢出，每12h注射丁丙诺啡、1ml生理盐水和亚胺培南，模拟老年性患者的脓毒症^[8]。与之相反，Zhang等人使用4至5周大的雄性C57BL/6小鼠(未报告镇痛剂或抗生素)测试其等离子体活化盐水。有两项研究均使用了2~3个月的雄性Sprague-Dawley大鼠^[12]，其中Li等人使用18号针和粪便挤压诱导5次穿刺，术中给予生理盐水和丁丙诺啡，但不给予抗生素^[15]，而Chen等人使用24号针和粪便挤压，单次注射生理盐水进行复苏，但不使用止痛药或抗生素^[14]。尽管不同的实验可能会证明不同方法的合理性，但从一项研究到另一项研究之间的巨大差异，凸显了不同模型结果分析的困难和潜在缺陷^[17~21]。