急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是常见的消化系统疾病之一，在我国目前其发病率约1%，而20~30%的AP可发展成为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)，常出现局部和全身并发症，预后差^{[1, 2]}。

目前研究表明，高甘油三酯血症(hypertriglyceride, HTG)是胰腺炎的危险因素之一，也是心脑血管疾病和全因死亡率的危险因素^[3]。根据内分泌学会临床实践指南，HTG通常指甘油三酯(triglyceride，TG)水平≥1.7mmol/L^[4]。而有关于严重HTG的水平，在不同的指南之间有少许差异，根据中国和美国的指南，11.3mmol/L(1 000mg/dL)是诊断严重HTG的阈值，而欧洲指南是10mmol/L(885mg/dL)^[5~7]。严重HTG是胰腺炎的明确病因，也是AP预后的独立的预测指标之一^[8]。

一、流行病学研究

一项最新的荟萃分析报告显示，高甘油三酯血症性胰腺炎(hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP)的发病率逐渐上升，HTG是胰腺炎的第三大病因，约占所有AP的10%，仅次于胆道结石和酒精^[9]。不同国家中HTG-AP发病率不同，我国约14.3%的AP患者有HTG的病史^[10~12]。近年来，很多回顾性及前瞻性的研究，揭示了不同水平的TG对AP临床过程的影响。HTG与高脂肪酶水平有关，TG水平≥2mmol/L与普通人群AP的发病危险因素有相关性^[13]。Tariq等研究结果显示，入院时TG水平≥2.26mmol/L是预测AP严重程度的独立危险因素^[14]。1 539名AP患者在入院后72h内测得的TG水平，其中TG≥ 1.7 mmol/L可能与AP的严重程度和预后有关，包括与胰腺坏死、器官衰竭、持续性SIRS、ICU入院以及死亡率相关^[15]。Murphy MJ.等对67 269名受试者进行的一项基于人群的研究显示，TG≥5.6mmol/L相关的AP的风险比(Hazard Ratio，HR)远高于与中度HTG(1.7~5.6mmol/L)相关的HR^[16]。一项前瞻性队列研究对33346例普通人群的TG水平进行四分位数分析，并与发生AP的HR进行分析，AP发生风险与TG呈正相关, 而另一项1 233例AP患者的队列研究提示，TG水平≥5.6mmol/L时，患者的预后更差^{[17, 18]}。TG的升高与任何器官衰竭独立相关，TG水平每升高100mg/dl，肾衰竭、休克和多器官功能衰竭的风险百分比均增加，TG水平升高与AP预后及复发亦有密切的相关性^[19~21]。一项来自于北欧的115 000大规模人群研究表明，轻度至中度HTG(2~10mmol/L)可能通过低度的炎性反应导致AP的发生^[22]。

不同的研究得出与AP相关性的TG阈值均有差异，根据以往有关HTG-AP的相关文献，与AP相关的TG最低阈值可能为1.7mol/L^[15]。然而，目前尚无统一明确的TG水平阈值一定能导致AP的发生，且有关于HTG-AP的诊断的最低血清TG水平也不一样。虽然AP患者的TG水平升高与AP严重程度、预后和复发风险增加具有一定的相关性，但迄今为止，由于缺乏大规模的随机对照干预试验，降低TG水平能否降低HTG患者发生AP的风险，以及对于AP患者来说，最有益的目标TG水平均尚不确定，需要更多的循证医学研究证据^[23]。

二、发病机制

关于TG导致AP的发生机制，目前尚不完全明确，主要的机制包括脂质毒性，钙超载，胰蛋白酶原激活，细胞自噬的受损及内质网应激等。

(一) 脂质毒性和钙超载

最普遍接受的理论是循环中过量的TG被胰腺脂肪酶水解成高水平的游离脂肪酸(Free Fatty Acid，FFA)，并释放到胰腺的血管床中^[24]。但是，TG如何触发胰腺脂肪酶将自身水解成FFA，以及脂肪酶在什么水平的情况才能水解循环中的TG，尚不清楚。

循环中快速增加的FFA水平有多种作用，它们损害微循环中的血小板和血管内皮，血液粘滞度增加，从而导致组织缺血及炎性反应的发生，最终损害胰腺腺泡细胞^[25]。胰腺腺泡细胞受损越多，胰腺腺泡细胞产生的脂肪酶越多，越多的TG被水解成FFA，损伤更多的胰腺细胞。在HTG大鼠的动物实验研究中发现，随着FFA水平的升高，包括TNF和IL-6等在内的细胞因子水平升高^[26]。FFA可能通过细胞因子的增加从而介导了炎症反应，亦称为脂质毒性，其与SAP发病率和死亡率的增加密切相关^[27]。过量的FFA可以导致细胞膜和细胞器膜脂质过氧化，并通过由膜受体介导(如IP3受体)的异常信号转导途径导致细胞溶质Ca²⁺水平升高^[28]。细胞Ca²⁺超载可激活第二信使CGMP导致线粒体通透性转换孔的开放。线粒体通透性转换孔是一种非特异性线粒体膜通道，可导致线粒体膜电位的丢失，线粒体ATP合成障碍，最终腺泡细胞坏死^[29]。

(二) 胰蛋白酶原激活

胰蛋白酶原激活是另一重要的病理细胞程序，可导致腺泡细胞坏死^[30]。

由于循环中FFA的增加，细胞因子水平升高，溶酶体和消化酶的合成增加，从而导致胰蛋白酶原颗粒的积聚。最近的研究表明溶酶体组织蛋白酶B在将胰蛋白酶原激活为胰蛋白酶中起着重要作用^[31]。当胰蛋白酶和组织蛋白酶B从细胞器释放时，胰蛋白酶会导致腺泡细胞内外的自溶，组织蛋白酶B的释放会通过受体相互作用蛋白激酶(RIP)和混合线性激酶域样蛋白(MLKL)途径引起细胞坏死^[32]。然而，胰蛋白酶和组织蛋白酶B从细胞器释放的机制仍不明确。研究表明，在AP期间，组织蛋白酶B从细胞器释放到胞质中很可能是通过基于活性的胰蛋白酶介导，从而激活细胞凋亡的内在途径^[33]。细胞内蛋白酶的释放也能通过线粒体释放细胞色素C，激活caspase 3介导的凋亡，从而导致细胞膜破裂和细胞死亡。

(三) 自噬的受损与内质网应激

TG导致AP的发病机制也与自噬的受损和内质网(ER)应激有关。自噬是一种细胞保护机制，可以消除和利用老化、缺陷或受损的细胞质内容物。自噬是由自噬相关蛋白(ATGs)介导，它首先通过细胞器膜(如ER和高尔基体)形成的开放性双膜将细胞溶质内容物去核。实验表明，ATGs基因敲除的大鼠，其自噬水平是明显下降的，还可导致胰蛋白酶原激活、ER应激和线粒体功能障碍。FFA可以下调自噬的关键调节因子AMP活化蛋白激酶(AMPK)的表达，从而导致自噬的受损^[34]。

细胞Ca²⁺超载，线粒体功能障碍以及自噬的受损可以导致ER的应激^[35]。胰腺腺泡细胞高效地产生蛋白质，当对蛋白质合成的需求和细胞中未折叠蛋白质(UPR)的积累超过了ER处理它们的能力时，可通过激活转录因子-6(ATF6)、肌醇蛋白-1(IRE1)、蛋白激酶RNA样的ER激酶(PERK)或CEBP同源蛋白(CHOP)等的介导，导致ER的应激，最终导致炎性反应和细胞坏死^[36]。

(四) 修复及再生受损

除了上述TG通过损伤胰腺腺泡细胞而导致AP的机制外，Yang N最近的一项研究重点关注于TG与AP中胰腺腺泡细胞的再生与修复的相关性，实验表明HTG是延缓AP大鼠胰腺腺泡细胞的再生的危险因素之一^[37]。HTG能明显降低AP腺泡细胞在组织细胞学中的修复速度，并随着TG水平的增高，粪弹性蛋白酶1(Fecal Elastase-1，FE-1)水平下降。FE-1是一种由腺泡细胞合成的特异性蛋白酶，是评价胰腺外分泌功能的重要生物标志物。结果提示，随着TG水平的升高，胰腺腺泡细胞的修复及胰腺的外分泌功能均可降低。

(五) 基因表达

并不是所有高脂血症的人群都会患AP，根据一些研究，与TG相关的基因可能与AP的发生发展有关。最近的一项研究对103名被诊断为HTG，并既往发生过AP的患者进行了研究，结果显示，在这些患者中，脂蛋白酶(LPL)基因和所有的LPL分子调控基因中表现出较高的罕见变异频率^[38]。对329例HTG-AP患者的队列分析表明，包括载脂蛋白A-5(APOA5)、糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白-1(GPIHBPI)和载脂蛋白E(APOE)的遗传突变可能在HTG-AP中起作用^[39]。而另一项研究发现糜蛋白酶C(CTRC)和丝氨酸肽酶抑制剂Kazal1型(SPINK1)基因与住院复发呈正相关^[40]。基因与HTG-AP发生机制的相关性，需要进一步探索。

综上所述，AP患者的TG水平升高与AP严重程度、预后和复发风险增加是有一定的相关性。严重的HTG可导致胰腺的损伤加重，甚至出现坏死，导致休克及多器官功能障碍。TG导致AP可能受基因、代谢、环境和个体差异的影响，且与多种细胞机制等因素相关，随着医学发展的进一步深入，相信对这一机制的研究探讨将更加清晰明确，为临床医生对AP的诊疗策略提供更好的帮助。