脓毒症是重症监护病房中威胁生命的一种疾病，根据高收入国家的数据进行的初步推断显示，全球约有3 150万脓毒症和1 940万严重脓毒症病例，每年可能有530万脓毒症患者死亡^[1]。脓毒症相关性脑病(sepsis associated encephalopathy, SAE)是重症监护病房中脓毒症患者器官功能障碍的常见且严重的表现之一，可为脓毒症的首发症状，临床表现为急性、长期神经功能障碍和与之相关的高死亡率^{[2, 3]}。在最近的一项研究中发现，2 513例ICU住院的脓毒症患者，其中1 341例(53%)存在SAE^[4]。SAE的特点是精神状态改变、认知能力下降、睡眠/觉醒周期的改变、定向力障碍、注意力受损、精神错乱和/或昏迷，SAE存活患者可能的长期后果包括认知障碍(如注意力、言语学习、语言流利、记忆障碍等)，精神负担(如焦虑、抑郁、创伤后应激综合征等)，以及经济负担^{[5, 6]}。目前对SAE的认识尚未完全明了，且疾病非常复杂，本文将针对其发病机制和可能的潜在诊断标志物做一阐述，以期为疾病的进一步诊治提供帮助。

一、SAE的发病机制

目前关于SAE的发病机制可能涉及线粒体功能障碍、血脑屏障功能障碍、神经递质紊乱、神经细胞凋亡、氧化应激、炎症因子及补体激活等，这些致病机制之间相互影响、相互促进。

(一) 血脑屏障受损

血脑屏障是由星形胶质细胞足突、周细胞、血管内皮细胞通过紧密连接构成。血脑屏障功能正常对于维持正常脑功能非常重要，其为神经细胞以及神经功能提供了一个稳定的环境，保护中枢神经系统免受血液中的神经毒性物质影响^[7]。在脓毒症早期，内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)促进一氧化氮(NO)生成，其具有较强的促炎作用，进一步导致脑内微血管内皮细胞功能障碍；同时，脂多糖(LPS)和炎症因子的释放诱导脑内微血管内皮细胞表达细胞黏附分子(ICAM)而导致血脑屏障受损；血脑屏障受损时，神经毒性因子可通过受损的血脑屏障进入脑内，脑组织出现水肿^[8]。内源性或外源性刺激激活小胶质细胞，释放各种细胞因子和趋化因子，产生神经毒性物质，如活性氧(ROS)等，将导致血脑屏障进一步受损，进而中枢神经系统损伤，例如形成SAE^[9]。在LPS所致小鼠脓毒症模型中，发现LPS显著增加了脑中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸{NAD(P)H}氧化酶蛋白的表达和ROS的生成，并破坏了血脑屏障的功能^[10]。

(二) 线粒体功能障碍

线粒体功能紊乱在SAE的发病机制中起着重要作用。线粒体是真核细胞的能量工厂，为各种代谢过程提供三磷酸腺苷(ATP)。作为先天免疫信号传递的平台，线粒体生物发生、融合和分裂在免疫细胞活化方面均起着重要作用，尤其在调节ROS控制适应性免疫细胞活化、细胞凋亡等方面发挥着重要作用^[11]。由于线粒体耗氧量占人体消耗总量的90%，在中枢神经系统细胞类型中，神经元是最依赖氧的细胞，许多研究表明星形胶质细胞和神经元在神经递质再摄取、防御抗氧化和能量底物传递方面具有很强的代谢协同作用，所有这些过程都依赖于能量代谢。若线粒体受损，则不能充分利用氧气，脑利用氧的能力下降，从而加重其缺氧性损伤，促进氧化应激、细胞内稳态失衡、代谢紊乱和细胞凋亡。脓毒症模型中革兰氏阴性菌产生的LPS与多种细胞因子共同调控星形胶质细胞和小胶质细胞产生的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)。NO和ROS的产生会抑制线粒体呼吸，最终诱导神经细胞凋亡^[12]。

(三) 神经元受损和凋亡

在脓毒症患者中，感染的代谢产物或细菌分子过度刺激某些脑区的神经元，导致神经元受损。Syrjala等人在脓毒症脑病患者中进行MRI形态学研究发现脑内有明显的神经元丢失，导致神经网络信号传递紊乱^[3]。这种改变的临床表现为冷漠和意识障碍，影像学上表现的脑萎缩和病理生理学上的神经元丢失可发生在脓毒症的早期，且不分年龄，并与不良结局有关。另一项脓毒症动物模型也提出，NLRP3/caspase-1信号通路参与SAE发病过程，在神经元受损和认知障碍中发挥重要作用^[13]。NLRP3/caspase-1信号通路参与多种神经退行性疾病的发生，NLRP3炎症体是一种胞内蛋白复合体，NLRP3的激活导致caspase-1的激活，触发炎症级联反应和神经元细胞死亡，若使用NLRP3抑制剂，则减轻脓毒症小鼠的炎症反应，减少神经细胞死亡，减少SAE发生率。

(四) 神经递质紊乱

脓毒症时血清和脑内氨基酸代谢紊乱，会引起多器官功能障碍。5-羟色胺是单胺类递质之一，5-羟色胺在5-羟色胺能系统中起着重要作用。脓毒症所致的急性神经炎症和认知障碍与海马5-羟色胺神经元递质代谢受损、新生神经元的损伤、星形胶质细胞的激活以及伴随的神经炎症有关^[14]。胆碱能神经系统由兴奋性神经递质乙酰胆碱(ACh)介导，对正常的脑功能(尤其是认知、学习和记忆)调节起到必不可少的作用。LPS导致的大鼠脓毒症模型中，发现生存的脓毒症小鼠出现情绪改变和行为学的改变，行为学表现与脓毒症所致不同脑区神经元和胆碱能神经支配的神经元大量损伤相匹配；亦有研究也显示胆碱能神经功能缺乏可能与SAE的发病有关^[15]。选择性激活基底前脑胆碱能神经元可减轻脓毒症引起的全身炎症反应，基底前脑胆碱能神经元的光刺激激活迷走神经背核/孤核腹侧部多巴胺能神经元，多巴胺能传出信号进一步通过迷走神经传递到脾脏，这种胆碱能到多巴胺能神经回路连接中枢胆碱能神经元和周围器官，可能介导了脓毒症的抗炎作用^[16]。在脓毒症幸存者海马和皮层中，乙酰胆碱酯酶(AChE)活性增加、降解ACh的酶活性及其编码基因的表达均显著增加，导致皮质区胆碱能神经减少，小胶质细胞激活，增加白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)基因表达，神经元丢失，引起长期认知障碍，类似于阿尔茨海默病^[17]。

(五) 氧化应激、炎症反应及补体系统激活

脓毒症发病过程中的氧化应激是造成免疫细胞功能失调的最重要因素，过氧化氢(H₂O₂)是一种具有潜在毒性的ROS，在脓毒症初期由促炎免疫细胞过度产生，在调节全身炎症免疫激活相关通路中起主导作用。如核转录因子-κb(NF-κb)途径，促进H₂O₂、NO、前列腺素E2(PGE-2)的过度分泌，进而促进环氧合酶(COX)-2、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6和IL-1β等促炎细胞因子的过度分泌，导致组织损伤和多器官功能障碍。“过氧化物酶”通过阻断巨噬细胞的炎症信号，减轻脂多糖所致的脓毒症和认知损伤^[18]。补体系统在宿主对抗外来感染，清理炎症介质和损伤组织中也起着非常关键的作用。临床和实验数据都表明，过度激活补体C5a，将对脓毒症预后不利，其作用机制包括破坏血脑屏障、过度激活炎症介质、丧失天然免疫反应、增强胶质增生和凝血功能障碍；同时病原体对补体系统的过度激活可能触发凝血途径，导致补体过量消耗导致补体水平降低和小血管阻塞导致脑损伤^[3]。

二、SAE的脑损伤标志物 (一) S100β

S100β是酸性钙和锌结合的低分子量蛋白质，主要存在于星形胶质细胞和中枢神经系统少突胶质细胞中，通过钙信号转导途径产生多种细胞反应^[19]。当分泌时，S100β在生理浓度下被认为具有旁分泌/自分泌营养效应，而在高浓度时则具有毒性作用。因此，生物液体(脑脊液、血液、尿液、唾液、羊水)中S100β水平的升高被认为是反映围产期脑缺氧、急性脑损伤、脑肿瘤、神经内分泌/神经退行性疾病、精神疾病等病理状况的一种生物标志物^[20]。近几年关于S100β在SAE中的研究也越来越多。血清蛋白S100β在炎症、氧化损伤和缺血再灌注作用下，从受损星形胶质细胞释放并聚集在细胞外间隙^[21]。S100β临界值为0.15μg/L，脓毒性休克患者的精神错乱与高S100β相关，同时S100β水平升高与较长的精神错乱持续时间之间存在正相关^[22]。在严重脓毒症和脓毒性休克患者合并脑损伤时，S100β和神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平通常均增加，且S100β比NSE更能反映脑病的严重性及类型，与ICU患者死亡率相关性更强^[23]。

(二) NSE

NSE是一种参与糖酵解过程中的烯醇化酶的同工酶，是一种几乎专为神经元和神经内分泌细胞所特有的胞浆酶，是重要的脑蛋白，在脑组织中表达水平较高^[10]。其与S100β一样，均被证明在脑创伤、心肺复苏术后脑损伤应用^[24]。Anderson等的研究证明高浓度的血浆NSE与重症脓毒症患者ICU入院时出现精神错乱的风险有关^[25]。近来其也被用作SAE的标志物。

(三) β淀粉样蛋白(Aβ)

目前研究认为神经退行性疾病与淀粉样蛋白错误折叠和病理聚集有关，而Aβ在阿尔茨海默病研究中较多见^[26]。最近也有学者认为，全身炎症会导致海马和前额叶的长期改变，这在某种程度上类似于神经退行性变的过程，这些分子结构的改变依赖于海马和前额叶连接的认知功能障碍的表型有关，同时存活的SAE动物长期认知障碍可能与海马和前额叶皮质中的Aβ增加有关^[26]。根据AβPET的研究，LPS诱发的急性全身炎症可导致继发性神经炎症和可溶性β肽的增加，β弥漫性斑块在脑内的积聚逐渐增多，组织病理学改变与慢性神经退行性疾病相似^[27]。SAE患者死后组织学标本显示结果与动物研究的结果类似，可见淀粉样斑块的聚集^[28]。Aβ还能激活晚期糖基化终产物受体(RAGE)，Aβ与RAGE相互作用，且RAGE的上调可能与脓毒症存活动物的长期认知障碍有关^[29]。脑Aβ的一个主要清除途径是通过血脑屏障转运蛋白进入血浆，从而使其迅速从中枢神经系统中排出，可能存在一种快速而重要的脑到血转运机制，故血浆Aβ可为阿尔茨海默病和SAE等神经系统疾病的潜在标志物^[30]。

(四) CD40/CD40L

CD40是肿瘤坏死因子(TNF)跨膜受体超家族的成员之一，CD40与其配体CD40L的相互作用介导了外周和中枢神经系统广泛的免疫和炎症反应。阿尔茨海默病患者血清可溶性CD40(sCD40)和sCD40L水平明显高于对照组，患者sCD40L水平与Aβ1-42呈正相关，与以往研究结果一致，提示CD40信号可能在早期阿尔茨海默病发病中起一定作用^{[26, 31]}。Volmar等利用CD40突变体，证明CD40L可使Aβ1-40和Aβ1-42水平升高，目前的数据表明CD40L通过traf依赖和traf相关机制诱导了Aβ的产生^[32]。在脓毒症动物模型中，CD40/CD40L信号通路在长期脑功能障碍中起重要作用，小胶质细胞活化可导致CD40/CD40L上调，而抗CD40治疗可减轻氧化损伤、脑炎症和血脑屏障功能障碍，同时，它与脓毒症幸存者的长期认知障碍有关^[33]。所以CD40L可能是SAE认知障碍的潜在标志物。

目前大量动物实验和临床试验对脓毒症及SAE发病机制进行了不同的研究，由于SAE的发病机制复杂，其发病机制尚未完全清楚，正如上文提到，引起SAE不是由单一因素构成的，而是由上述各机制之间相互联系，相互促进构成，同时还受种族、性别、年龄、遗传缺陷和环境等因素影响，这要求临床医生能将临床和基础研究紧密联系，探索SAE的发病机制和潜在脑损伤标志物，促进对SAE的认识，减少其带来的危险和不良结果，达到防治相结合的目的。