2019, Vol. 3
,
,
脓毒症和脓毒性休克是一种威胁生命的临床综合征，随着医学诊治水平的不断进步，其发病率仍在进行性增长，临床上大约50%的脓毒症患者进展到更为严重的阶段，如发展为脓毒性休克，而脓毒性休克的病死率可高达50%以上[1]。早期进行积极复苏是改善脓毒性休克患者病死率的关键。但是, 部分脓毒性休克患者即使在全身大循环被纠正后，仍持续存在组织低灌注和细胞缺氧，最终导致不可逆的多器官功能衰竭。因此，脓毒性休克的复苏目标有必要从单纯的大循环深入到微循环灌注和细胞氧代谢层面，在临床工作中将大循环-微循环有机结合起来，系统化考虑脓毒性休克复苏目标。
一、脓毒性休克复苏目标与器官功能保护脓毒性休克的主要病理生理改变在于组织低灌注，其本质是组织细胞缺血、缺氧，结局则是多器官功能衰竭。2013年Louis Vincent教授将休克复苏过程分为挽救期、优化复苏期、稳定期和降阶梯4个阶段, 主张在脓毒性休克复苏的过程中，应该根据不同阶段，裁定合适的复苏目标，以保护器官功能为目的[2]。在挽救期阶段，以快速实现血流动力学稳定为治疗目标；进入优化复苏期, 以纠正氧代谢紊乱为目标；进入稳定期及降阶梯阶段后，机体大多已经恢复了血流动力学稳定和纠正了氧代谢异常，应尽早实施以器官保护为导向的治疗目标，避免过度治疗导致的再损伤。例如, 早期积极液体复苏在力图纠正血流动力学紊乱的同时可能加重肺水肿；在满足机体氧输送目标后，仍通过大量输血追求高水平的血氧含量反而增加病死率。因此，监测器官的功能改善可作为优化休克复苏目标的有效手段。在休克复苏过程中，合理地评估重要器官之间对液体耐受性，借助床旁超声(肺部超声、肾血流或胃肠道超声、颅脑超声)进行快速筛查液体复苏是否耐受性和及时调整复苏目标，也许可作为指导脓毒性休克复苏的新手段[3]。
二、脓毒性休克复苏目标与大循环(宏观循环)临床上，主要通过有创手段(肺动脉漂浮导管/脉搏指示连续性心排量监测)或无创技术(超声技术/多普勒连续心输出量监测)获取大循环的血流动力学参数，如中心静脉压(CVP)、血压(BP)、心输出量(CO)、心脏舒张末容积(EDV)、外周血管阻力指数(SVRI)等；通过分析动脉和混合静脉血气状态，获取大循环的氧输送(DO2)和氧消耗(VO2)相关指标，如动脉血氧饱和度(SaO2)、中心静脉血氧饱和度(ScvO2)、动脉血氧含量(CaO2)和混合静脉血氧含量(CvO2)，最终计算DO2和VO2。在休克复苏中对大循环的评估主要基于以下三个方面：DO2的影响、全身血流量、灌注压力[4]。
(一) DO2的影响DO2为CO和CaO2的乘积，主要用于判断休克复苏过程中全身DO2是否满足机体的代谢需求。临床常用的反映DO2不足的指标包括ScvO2、血乳酸浓度及乳酸清除率。
1. ScvO2其是反映机体组织利用氧的一个综合指标，正常参考值为70%~75%。如ScvO2≥70%可简单判断全身DO2方面是充足的；当ScvO2降低(＜70%)，提示存在DO2与VO2的关系失衡，存在增加DO2的必要性；若ScvO2＜50%提示DO2严重不足，机体的氧摄取增加代偿已达到极限。
2. 血乳酸浓度及乳酸清除率乳酸是反映机体代谢的重要指标，主要用于评估机体组织灌注和氧代谢情况，其正常值＜2.0 mmol/L。当组织灌注不良和DO2难以满足机体需要时，无氧代谢使乳酸水平明显升高。血乳酸浓度水平与脓毒性休克患者的预后相关，被用于病情严重程度的分层。与静态血乳酸浓度比较，动态监测血乳酸水平变化更能实时反映疾病进展，早期复苏6h血乳酸清除率＜10%是脓毒性休克患者住院死亡的独立危险因素[5]。因此，在脓毒性休克复苏过程中，强烈建议早期动态监测血乳酸浓度和计算乳酸清除率以指导休克复苏，同时，正确识别和判断非缺氧性因素导致乳酸水平增高，如应激，肝功能障碍、肿瘤(淋巴瘤)、药物(二甲双胍、利奈唑胺)以及丙酮酸代谢障碍等。
(二) 全身血流量主要通过监测CO的变化来了解和评估全身血流量的情况，在临床中常用中心静脉-动脉血二氧化碳分压差(Pv-aCO2)来敏感地反映组织灌注和心排血量(CO)变化。Pv-aCO2作为反映全身血液流量的综合指标，正常值为2~5mmHg。休克复苏时，Pv-aCO2与CO呈负相关，Pv-aCO2＞6mmHg提示CO不足，而Pv-aCO2≥10 mmHg提示CO严重不足。
(三) 灌注压力灌注压力指标主要指平均动脉压(MAP)，监测MAP评估判断复苏过程中灌注压是否满足机体需要。脓毒性休克早期复苏要求目标MAP＞65mmHg，当MAP＜40mmHg时，提示严重灌注压不足，预兆循环崩溃，需要紧急复苏。
三、大循环与系统化思考早在2001年，River教授提出了经典的关于脓毒性休克复苏以大循环复苏为目标的早期目标导向治疗(EGDT)[6]。EGDT将CVP 8~12mmHg、MAP＞65mmHg、ScvO2≥70%和血乳酸＜2.0mmol/L作为脓毒性休克复苏目标，可使脓毒性休克的病死率降低15.9%。但随后的有些研究发现，与常规治疗组比较，以ScvO2≥70%作为脓毒性休克的复苏目标并不能进一步获益[7, 8]。大循环中的指标如ScvO2、乳酸、Pv-aCO2和动脉血压是全身DO2、CO和灌注压力的反映，为此，对各项指标监测评估时，需要综合系统的进行分析。
(一) 全身血流量与灌注压力的关系在脓毒性休克复苏的过程中，临床医生需要正确地理解全身血流量和灌注压力两者的关系，避免产生“压力指标简单等同于流量指标”这一临床理念偏差。忽视流量而过度使用缩血管药物维持正常血压，势必造成治疗偏差。动脉血压的主要作用是将CO分配到机体各个器官, 故CO是BP形成的基础。近年来，国内专家提出了以“流量为核心”的复苏策略，强调流量是休克的理论核心部分，调整血压的目的是为得到更好的流量[9]。基于这种复苏策略，建议在脓毒症患者早期应用血管活性药物，以避免过度液体复苏导致的再损伤，以及“血压正常”型休克这一临床亚型。
(二) Pv-aCO2/Ca-vO2与Pv-aCO2和血乳酸浓度的关系Pv-aCO2是评价全身灌注流量的指标，其更多反映了机体缺血性缺氧状态，但不能有效反映低氧性缺氧状态。Pv-aCO2/Ca-vO2指在同一时间内释放的CO2和吸收消耗的O2的比值。在正常有氧代谢的情况下，Pv-aCO2/Ca-vO2的比值接近于1；在细胞缺氧时，机体启动无氧代谢，没有O2消耗利用，表现为Pv-aCO2/Ca-vO2异常增高。因此，Pv-aCO2/Ca-vO2可作为一种代谢指标，用来反映机体是否存在无氧代谢[10]。
(三) Pv-aCO2/Ca-vO2与Pv-aCO2的关系脓毒症时Pv-aCO2/Ca-vO2受全身灌注流量的影响很小，可独立反映微循环血流灌注，并可反映细胞缺氧，指导休克复苏。例如，Pv-aCO2/Ca-vO2异常升高(＞1.6)提示存在无氧代谢，其原因与DO2不足有关，指导休克复苏可通过增加DO2来改善氧代谢；反之，若Pv-aCO2/Ca-vO2正常或偏低时，提示组织细胞缺氧与DO2无关，此时增加DO2不仅不能获益，还可能导致治疗相关的再损伤。此外，Pv-aCO2/Ca-vO2还可预测DO2与VO2之间的依赖关系，若Pv-aCO2/Ca-vO2＞1.68, 预测增加DO2能相应地导致VO2＞15%的效能优于血乳酸浓度水平和ScvO2[11]。因此，在脓毒性休克复苏时，将Pv-aCO2与Pv-aCO2/Ca-vO2有机结合，从灌注流量和细胞缺氧的角度来指导休克复苏。
(四) Pv-aCO2/Ca-vO2与血乳酸浓度的关系尽管血乳酸浓度升高是反映组织灌注不良和无氧代谢的重要临床指标，但非缺氧性高乳酸血症在重症患者中并不少见。例如，应激状态下因β受体异常兴奋所致、Na+-K+-ATP酶异常激活所致的高乳酸血症等，约25%脓毒症性高乳酸血症并不是由细胞缺氧所致。因此，在脓毒性休克复苏中，不能将高乳酸血症简单等同于细胞缺氧[12]。同样，应用Pv-aCO2/Ca-vO2可来鉴别高乳酸血症的潜在原因, 将两者结合可指导复苏策略的调整[13, 14]。例如, 当Pv-aCO2/Ca-vO2升高，可以通过提高DO2来纠正组织低灌注所致的缺氧性乳酸升高；反之，若Pv-aCO2/Ca-vO2正常，提示血乳酸浓度是非缺氧相关的，应积极寻找其他导致血乳酸浓度的病因，而不应通过积极复苏提高DO2来清除乳酸。
四、脓毒性休克复苏目标与微循环微循环是组织细胞氧利用的关键场所，微循环障碍是导致脓毒症器官功能障碍的重要因素。由感染导致的失控性免疫炎症反应，通过组织氧代谢障碍、微循环自调节功能障碍、广泛内皮细胞损伤、凝血系统活化、微循环和线粒体窘迫综合征等机制参与脓毒症微循环障碍。上述因素阻碍了从大循环到微循环的DO2，即使达到大循环的复苏目标，仍可造成局部微循环功能和细胞氧代谢存在明显障碍。Bakker等发现部分脓毒性休克患者在大循环和微循环灌注被纠正后，仍存在高乳酸血症，也提示细胞氧能量代谢障碍可独立于大循环和微循环存在[15]。
(一) 微循环评估手段近年来，通过正交光谱成像技术(OPS)和侧流暗视野显微镜(SDF)可实现床旁、无创、可视化的微循环监测。通过OPS和SDF可直接地提供微循环形态和动力学的指标，动态反映内脏器官的灌注情况和指导休克复苏。同时，通过近红外线光谱分析(NIRS)技术监测组织氧饱和度(StO2)评估局部组织灌注，以及血管阻断试验(VOT)和氧负荷试验(OCT)评估微血管功能和局部氧代谢状态，均有助于指导脓毒性休克复苏。而对于细胞水平的氧代谢监测包括线粒体功能及细胞酶学的监测，目前仅限于实验研究。
(二) 微循环衰竭的血流动力学分型2015年Ince教授将微循环功能障碍分为4个类型，并根据分型针对性提出解决策略：①异质型：常见于脓毒症，微循环血流特征为高速血流与血流淤滞并存，临床上提示“分布性因素”持续存在，治疗策略为首先纠正大循环紊乱，同时加强抗感染，必要时使用扩张血管药物；②血液稀释型：常见于心脏外科手术后，微循环血流特征为毛细血管内红细胞减少，治疗策略为输血维持血细胞比容在30%以上；③血流淤积/填塞型：微循环血流特征为血流淤滞、缓慢，毛细血管静脉压和血管阻力均升高，临床上须考虑是否存在以下因素并加以纠正，如收缩血管活性药物过量、吸入高浓度氧、血压过高等；④组织水肿型：多见于严重毛细血管渗漏征状态，微循环血流特征为血流减少[16]。
五、大循环与微循环的系统化思考 (一) 大循环与微循环失协调(血流动力学失协调)早在20世纪90年代，人们就发现了休克患者的大循环与微循环不匹配的现象，表现为机体的组织灌注和细胞缺氧情况在大循环恢复“正常化”后仍持续恶化。Ince教授于2015年首次以“血流动力学协调性”的概念来描述休克时大循环-微循环的相互关系，即大循环的血流动力学指标恢复正常的同时，微循环和组织灌注随着发生同步的改善，而对于之前描述的大循环与微循环不匹配的现象，定义为“血流动力学失协调”[16]。He等进一步将这种“血流动力学失协调”称之为“复苏失协调”，归纳为以下2大表现：①大循环和微循环一致性丧失，即复苏后微循环未伴随大循环恢复而改善，出现大循环正常但持续组织低灌注；②微循环灌注和细胞能量代谢一致性丧失，出现组织灌注恢复但细胞氧能量代谢异常[4]。
(二) “大循环与微循环失协调”指导脓毒性休克复苏“血流动力学失协调”或“复苏失协调”这一学说将大循环-微循环有机结合，为脓毒性休克复苏的血流动力学治疗提供了新的观点和思路[9]。一方面，大循环是微循环的基础，不能脱离大循环而空谈微循环复苏。液体复苏、血管活性药物、正性肌力药物等治疗手段是通过直接作用于大循环，进而实现对微循环灌注的影响。另一方面，若仅以恢复大循环正常值作为复苏目标，忽视微循环的反应性，会导致临床治疗偏差。例如，液体复苏的目的是增加CO，目标是改善微循环灌注，但若微循环丧失了对大循环的调节反应，微循环灌注并不会伴随CO的增加而增加，反而会因液体复苏过负荷导致再损伤。根据Ince教授提出的4种类型微循环功能障碍，将病理生理状态和针对性的临床治疗有机结合，对临床实践工作起到很大的指导意义。首先，明确微循环的血流特征改变是疾病病理生理状态的反映，需积极寻找导致疾病的潜在病因并做出及时处理。例如，对于脓毒性休克，若出现持续性组织灌注不良，治疗策略不能仅局限于通过液体复苏、血管活性药物或输血等手段过分追求正常的大循环指标，需要同时考虑病灶是否充分清除和抗生素使用的合理性。其次，微循环功能障碍的评估有助于指导脓毒性休克复苏策略的调整。例如，微循环血流特征为组织水肿型，即使大循环存在容量反应性，但给予的液体复苏扩容可能会加剧微循环灌注的恶化。
(三) 联合外周灌注指数早期识别复苏失协调尽管可视化床旁微循环监测是识别复苏失协调的有效手段，但其临床应用尚受到技术制约，临床上常联合大循环及其他组织灌注指标来评价复苏协调性。其中，外周灌注指数(peripheral perfusion index, PI)联合ScvO2是一个简单而实用的指标，可以用来评价复苏协调性。首先，PI简单易得，直接通过床旁指端脉氧波形计算获得，是反映外周灌注不足的早期敏感指标。研究发现，在脓毒性休克患者中，PI < 1.4与高乳酸血症存在良好的正相关，PI≥1.4时合并高乳酸血症，常提示非缺氧性高乳酸血症，并且复苏8h后PI＜0.6是30d死亡的独立危险因素[17]。更为重要的是，将PI≥1.4联合ScvO2≥70%作为DO2复苏目标，根据两者的变化关系，可以早期识别复苏失协调和指导复苏方案的调整：①ScvO2≥70%且PI≥1.4，大循环和微循环变化方向一致且复苏达标，此时应采取液体负平衡的复苏策略，促进器官功能恢复；②ScvO2＜70%且PI＜1.4，大循环和微循环变化方向一致但复苏未达标，临床上可通过提高宏观循环的手段，如提高DO2、全身血流量及灌注压力来实现微循环的改善；③ScvO2 < 70%且PI≥1.4，大循环和微循环变化方向不一致，大循环的血流动力学未达标，而外周微循环灌注已恢复。此时，不该过度依赖ScvO2＜70%这单一的指标而采取继续强化复苏方案，而应综合分析血乳酸浓度、Pv-aCO2、Pv-aCO2/Ca-vO2等指标来全面评估病情；④ScvO2≥70%且PI＜1.4，提示大循环的血流动力学达标，外周微循环灌注不良，表明组织细胞氧利用障碍，临床决策为加强病因处理，如感染灶的清除和正确合理使用抗生素等。
对于脓毒性休克患者的休克复苏，针对于不同复苏阶段设定“合理”的复苏目标，避免过度复苏所致的再损伤。在实现休克复苏目标过程中，需要系统化、个体化分析大循环和微循环，了解组织灌注及细胞氧代谢之间的相互关系，早期识别复苏失协调并及时调整休克复苏策略的方向。
| [1] |
Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, et al. Mortality related to severe sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000-2012[J]. JAMA, 2014, 311(13): 1308-1316. DOI:10.1001/jama.2014.2637 |
| [2] |
Vincent JL, De Backer D. Circulatory shock[J]. N Engl J Med, 2013, 369(18): 1726-1734. DOI:10.1056/NEJMra1208943 |
| [3] |
Lichtenstein DA, Malbrain MLNG. Lung ultrasound in the critically ill (LUCI):A translational discipline[J]. Anaesthesiol Intensive Ther, 2017, 49(5): 430-436. DOI:10.5603/AIT.a2017.0063 |
| [4] |
He H, Long Y, Zhou X, et al. Oxygen-flow-pressure targets for resuscitation in critical hemodynamic therapy[J]. Shock, 2018, 49(1): 15-23. DOI:10.1097/SHK.0000000000000929 |
| [5] |
Chen AX, Simpson SQ, Pallin DJ. Sepsis Guidelines[J]. N Engl J Med, 2019, 380(14): 1369-1371. DOI:10.1056/NEJMclde1815472 |
| [6] |
Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock[J]. New Engl J Med, 2001, 345(19): 1368-1377. DOI:10.1056/NEJMoa010307 |
| [7] |
Jaehne AK, Salem D, Domecq Garces J. Early goal-directed therapy in the treatment of sepsis:the times have changed but not the therapy and benefit to patients[J]. Intens Care Med, 2015, 41(9): 1727-1728. DOI:10.1007/s00134-015-3927-6 |
| [8] |
Marik PE. The demise of early goal-directed therapy for severe sepsis and septic shock[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 2015, 59(5): 561-567. DOI:10.1111/aas.12479 |
| [9] |
何怀武, 刘大为, 隆云. 休克复苏:"大循环一微循环"偶联的提出与内涵[J]. 中华医学杂志, 2018, 98(35): 2781-2784. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2018.35.002 |
| [10] |
Jakob SM, Groeneveld AB, Teboul JL. Venous-arterial CO2 to arterial-venous O2 difference ratio as a resuscitation target in shock states?[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(5): 936-938. DOI:10.1007/s00134-015-3778-1 |
| [11] |
He HW, Liu DW. Central venous-to-arterial CO2 difference/arterial-central venous O2 difference ratio:An experimental model or a bedside clinical tool?[J]. J Crit Care, 2016, 35(35): 219-220. |
| [12] |
Gomez H, Kellum JA. Lactate in sepsis[J]. JAMA, 2015, 313(2): 194-195. DOI:10.1001/jama.2014.13811 |
| [13] |
Ospina-Tascon GA, Umana M, Bermudez W, et al. Combination of arterial lactate levels and venous-arterial CO2 to arterial-venous O2 content difference ratio as markers of resuscitation in patients with septic shock[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(5): 796-805. DOI:10.1007/s00134-015-3720-6 |
| [14] |
Mesquida J, Saludes P, Gruartmoner G, et al. Central venous-to-arterial carbon dioxide difference combined with arterial-to-venous oxygen content difference is associated with lactate evolution in the hemodynamic resuscitation process in early septic shock[J]. Crit Care, 2015, 19(19): 126. |
| [15] |
Bakker J. Lactate levels and hemodynamic coherence in acute circulatory failure[J]. Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2016, 30(4): 523-530. DOI:10.1016/j.bpa.2016.11.001 |
| [16] |
Ince C. Hemodynamic coherence and the rationale for monitoring the microcirculation[J]. Crit Care, 2015, 19(19): S8. |
| [17] |
He H, Long Y, Liu D, et al. Clinical classification of tissue perfusion based on the central venous oxygen saturation and the peripheral perfusion index[J]. Critical Care, 2015, 19(19): 330. |