2019年3月期的《休克》杂志将临床和基础科学研究有力结合，填补了创伤、脓毒症和炎症领域的重要知识空白。该期共16篇文章，重点讨论凝血疾病、输血、生物标志物、内皮功能、巨噬细胞极化和细胞治疗。这些文章的作者们给大家带来了精彩的研究成果。

纤维蛋白溶解关闭是创伤死亡率增加的一个独立危险因素。第一篇文章来自务实优秀的最优血小板和血浆比率(PROPPR)研究小组，是一篇关于创伤后血栓弹力图(TEG)纤维蛋白溶解关闭的继发性研究。PROPPR试验是一个实用的多中心随机研究，旨在比较两种不同比例的血液制品对预计需要大量输血的创伤患者的疗效。该研究招募了680名患者，他们分别被随机给予血小板、血浆和红细胞的比例为1:1:1或1:1:2。在目前的研究中，Cardenas等人根据患者的纤维蛋白溶解活性程度将患者分为两组，一组根据TEG 30min溶解水平(LY30)，另一组根据纤维蛋白溶解酶(PAP)水平。他们发现大多数LY30低的患者实际上有中度至高度纤维蛋白溶解激活(PAP评估)和血小板功能障碍伴凝块形成障碍的证据。低LY30组的D-二聚体水平显著升高证实了这一点。作者的结论是在严重出血的创伤患者中发现的LY30关闭表型可能代表一种由中度纤维蛋白溶解引起的凝血病理状态，同时伴有纤维蛋白原消耗和血小板功能障碍。这些发现表明，对于LY30关闭表型患者，仍应考虑血浆和血小板输血等促凝临床干预措施^[1]。由于PAP目前还不能在临床上使用，因此，确定那些最有可能从抗纤维蛋白溶解药物中获益的患者的最佳方法还有待确定。

第二项临床研究探讨了早期输血疗法对创伤后失血性休克患者的影响。伦敦的空中救援(LAA)是英国第一家常规提供院前红细胞输血(phRTx)的民用院前服务机构。Rehn等人研究了phRTx对539例患者死亡率的影响，证明了phRTx与增加住院生存率有关，但与总体生存率无关^[2]。phRTx的“延迟死亡”效应促使医生进一步制定住院策略，以提高重症出血患者的生存率。在脓毒症生物标志物研究中，Zhao等人测量了脓毒症患者可溶性程序性死亡-1 (PD-1)和程序性死亡配体-1 (PD-L1)水平，并将其与疾病严重程度和28d死亡率进行了关联。研究招募了45名健康志愿者和112名严重脓毒症和脓毒性休克患者，作者证明初始血清sPD-1水平与脓毒症的严重程度呈正相关，而第1d和第7d的水平均与28d死亡率相关^[3]。虽然每个级别曲线下的区域类似于APACHEⅡ和SOFA等临床风险校对工具，但它们似乎没有提供额外的预测效益。然而，sPD-1和sPD-L1的预后价值在更多的脓毒症患者人群中值得进一步研究。Pierce等在另一项脓毒症生物标志物的研究中，检验了血管生成素-1(angpt-1)或血管生成素-2(angpt-2)对5岁以下儿童严重脓毒症和脓毒性休克的诊断价值^[4]。作者发现，严重脓毒症或脓毒性休克患儿血管生成素angpt-2和angpt-2/1比值明显高于SIRS/脓毒症或无SIRS患儿。有趣的是，angpt-1和angpt-2在体外并没有调节内皮细胞通透性的功能，这对它们在脓毒症相关内皮功能障碍中的作用产生了疑问。

自从第三个关于脓毒症的国际共识定义发表以来，与基于SIRS的定义相比，新定义的相对优点一直存在争议^[5]。在这个问题中，Scheer等人提出了以下问题:sepsis 3. 0的定义是否有助于更早地认识脓毒症和脓毒性休克，并能能更好地预测预后?他们比较了1 696例前瞻性诊断为脓毒症的ICU患者使用脓毒症-1和脓毒症-3标准分别进行脓毒症鉴别的时间。应用sepsis 3. 0定义，在ICU入院后3h内诊断为脓毒症的患者比例较高。此外，50%的脓毒症患者在ICU期间，使用sepsis 3. 0比使用sepsis 1. 0可早一天达到脓毒症诊断。最后，脓毒性休克的sepsis 3. 0定义的死亡率高于sepsis 1. 0定义^[6]。这些数据表明，最近对脓毒症的重新定义可能导致更早的认识和更准确的预后预测。

肌无力是脓毒症幸存者常见的后遗症。Borges等人研究了严重脓毒症和脓毒性休克患者股直肌横截面积(RFCSA)与肌力的关系^[7]。RFCSA在ICU第2d通过超声检查进行评估，住院期间进行监测，患者在能够按照医嘱进行肌力系列测试。在37例脓毒症住院患者中，ICU第2d至出院时RFCSA明显下降，随后会再出现肌肉力量的增强。因此，虽然超声似乎是监测脓毒症幸存者肌肉质量的有效工具，但其预测肌肉功能的能力可能有限。

血清乳酸水平升高提示器官灌注不足，与心源性休克预后不良有关，但是，它们在疑似急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)中的预后作用尚不清楚。Frydland等人分析了2 094例疑似STEMI患者的乳酸浓度。作者证明乳酸浓度的预后信息，超过周围低灌注、收缩压和左心室射血分数的迹象，并与30d死亡率呈独立相关^[8]。基于这些发现，作者建议STEMI患者进行乳酸测定，特别是当存在血流动力学紊乱迹象时。Davidson等人探讨了体外循环婴儿的血液内毒素活性，同时也关注了碱性磷酸酶(AP)水平及其对内毒素血症的影响^[9]。这项工作是基于先前的体外观察，即AP降低内毒素毒性。前瞻性队列研究收集了62名年龄小于120d的婴儿进行体外循环时的血样。术前、复温时和入住心脏重症ICU后24h分别测定AP活性和内毒素活性测定(EAA)。作者证明AP活性在体外循环时显著降低，而EAA升高，并在24h内保持稳定升高。体外添加AP显著降低内毒素活性，提示存在临床相关关系的可能性。这些发现应能成为未来研究AP在体外循环中潜在预防治疗作用的基础。

基础科学部分的8篇文章，涵盖了一系列主题，包括新生儿脓毒症、实验性菌血症、急性肺损伤和心肌纤维化。所使用的模型在猪、羊、小鼠和细胞之间也有所不同。其中第一篇文章通过早产的新生猪模型来确定牛初乳对营养不良的新生儿血液感染引起的脓毒症和神经炎症的保护作用^[10]。注射表皮葡萄球菌(SE)诱导脓毒症，然后给予全胃肠外营养或口服牛初乳和补充肠外营养。作者证明牛初乳的补充降低了血液和脑脊液硒的含量。此外，牛初乳喂养使动脉血压和乳酸正常，同时增加运动活性以控制其水平，并降低血脑脊髓液屏障通透性和脑脊髓液白细胞水平。作者的结论是，早期口服牛初乳可以预防脓毒性休克，改善早产猪血液感染期间的脑屏障破坏和神经炎症。这种影响是否由于IgG或牛初乳的其他成分，还是由于肠内营养的简单存在，应该是未来研究的一个重要领域。

人们对用可乐定辅助治疗脓毒症越来越关注。Calzavacca等人通过绵羊大肠埃希菌活菌输注模型，评价可乐定在临床相关剂量下对实验性细菌血症的影响^[11]。作者证明，可乐定在临床相关剂量的作用是剂量依赖性的，比预期复杂。临床高剂量的可乐定可降低脓毒症引起的心率和心输出量增加，但平均动脉压没有降低。相比之下，低剂量可乐定可导致外周血管舒张，从而增加心脏输出量。两种剂量均能增加尿排出量以及精氨酸加压素的释放和IL-10释放。这些数据表明可乐定对脓毒症的生理有复杂的影响。因此，还需要更多的研究来确定它是否在人类疾病中发挥作用。

Xia等人采用小鼠模型研究了抗抑郁药物阿米替林(AMIT)对盲肠结扎穿刺(CLP)诱导的脓毒症的影响^[12]。阿米替林抑制神经酰胺的生成，后者已被证明能介导炎症反应。采用血栓弹性测量法和氯化铁诱导颈动脉血栓形成法测定凝血功能，作者在脓毒症小鼠中证实了动态早期高凝状态，随后是迟发性低凝状态。AMIT治疗可抑制巨噬细胞TNFα表达和M1极化，同时减轻早期和晚期凝血障碍。因此，阿米替林治疗脓毒症相关凝血障碍和炎症反应是一种很有前景的治疗方法。

组织因子(TF)和血栓调节蛋白(TM)由内皮细胞表达，通过TF诱导血栓形成和TM抑制血栓形成对凝血起相反的作用。Matsubara等人研究了苯并咪唑-1 (Bub-1)在CLP诱导的急性肾功能衰竭的抑制作用^[13]。Bub-1可调节Akt和JNK信号通路，因此可能通过影响TF和TM的表达来调控凝血。作者制备了低表达的(Bub-1L/L)小鼠，在CLP诱导的脓毒症中降低Bub-1的表达，从而提高了小鼠的存活率，改善肾脏损伤，降低TF表达。体外研究表明，Bub-1 siRNA分别通过阻断Akt和JNK磷酸化来降低TF表达和抑制TM。这项研究首次证明了Bub-1与脓毒症引起的急性肾功能衰竭有关，因此，Bub-1可以作为脓毒症治疗的靶点。

血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)最近被FDA批准用于治疗分布性休克，但长期接触可与心肌纤维化相关。Yang等人通过AngⅡ-AT1受体信号通路确定CD44参与心肌纤维化的发展^[14]。WT和CD44基因敲除小鼠接受AngⅡ输注，并给予AT1受体阻滞剂(替米沙坦)。作者证明AngⅡ增加AT1受体、TNFα、NFκB和CD44的表达，并下调IκB。进一步分析表明，AngⅡ促进巨噬细胞迁移和肌成纤维细胞增殖，诱导血管间质纤维化。替米沙坦显著降低了AT1受体和TNFα的表达，降低了NFκB表达，增加了IκB表达，降低了CD44在心内血管和心肌间的表达，而且可以抑制巨噬细胞迁移和成肌细胞增殖，减轻纤维化。敲除CD44不影响AngⅡ诱导的信号转导，但能显著降低巨噬细胞/成肌细胞介导的纤维化。这些结果提示AT1受体通过刺激TNFα/NFκB/IκB触发CD44信号通路参与心肌纤维化的发生发展。选择性抑制CD44可能被认为是降低AngⅡ诱导的有害心血管效应的潜在治疗靶点。

在实验性脓毒症中，间充质干细胞(MSCs)已被证明可以降低脓毒症的死亡率以及全身和局部炎症反应。然而，使用MSCs作为脓毒症患者的治疗剂限制是需要在体外培养的细胞中扩增数天，而实际脓毒症患者应在最初几小时内从治疗中获益最多，且体外培养也增加了污染和免疫反应的风险。骨髓源性单核细胞(BMDMCs)是骨髓间充质干细胞的一种可行的替代方法，可以获得更多的骨髓源性单核细胞。Lorigados等人研究BMDMCs对感染的全身炎症反应的影响。作者证明，在小鼠内毒素血症模型和CLP模型动物中，早期单次静脉注射BMDMCs可提高存活率，降低单核细胞的坏死和凋亡，降低血浆TNFα，增加血浆IL-10水平^[15]。此外，体外实验表明，BMDMCs和巨噬细胞之间的直接接触对IL-6、IL-10和NO的产生都很重要，而TNFα的产生则受到PGE2的负调控，因此，BMDMCs可能为脓毒症提供一个有前景的治疗方案。

巨噬细胞极化可能导致急性肺损伤的进展。Wang等人进行了一项关于选择性α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂GTS-21在脂多糖(LPS)诱导的急性肺损伤中的研究^[16]。作者着重研究了GTS-21对肺泡巨噬细胞极化的影响，并证明了M1-极化肺泡巨噬细胞过继转移与M2-极化巨噬细胞过继转移相比，增强了LPS诱导的肺部炎症。腹腔内注射GTS-21保护肺不受LPS诱导的损伤，减少肺泡巨噬细胞数量，降低肺泡巨噬细胞促炎细胞因子和高迁移率组box1水平。GTS-21还显著减少了M1-极化肺泡巨噬细胞的数量，增加了M2-极化肺泡巨噬细胞的数量。这些数据表明，GTS-21通过改变肺泡巨噬细胞的极化和功能来保护LPS诱导的肺损伤。

本期最后一篇文章是Zhao等人揭示组蛋白甲基化在炎症反应中的作用的机制研究^[17]。通过使用原始264. 7细胞和骨髓来源的巨噬细胞，作者证明LPS刺激导致H3K4和H3K9的甲基化增强。H3K4me2在IL-6和TNFα启动子位点均有富集，LPS刺激的IL-6和TNFα的释放被特异性的H3K4甲基化抑制剂MTA显著降低。这些研究强调了组蛋白甲基化在LPS诱导的炎症中的重要性，这可能是脓毒症药物治疗的新靶点。