脓毒症(sepsis)是指由于感染引起的宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，脓毒性休克(sepsis shock)是以明显循环障碍和细胞代谢异常为特征的脓毒症病程中的严重状况^[1]。脓毒性休克作为休克类型中重要的一员，继发于脓毒症之上，往往患者病情危重、病死率高、治疗费用高昂^[2]。脓毒性休克治疗上多采用综合支持策略，其中糖皮质激素的应用已有几十年历史，但对于其利弊争议从未停止，一些关键作用机制也不完全清楚，本文就糖皮质激素对脓毒性休克病死率、并发症、心血管反应、免疫炎症反应、基因组反应等方面的影响及机制做如下综述。

一、糖皮质激素对脓毒性休克病死率的影响

一系列临床报道显示糖皮质激素有利于降低脓毒性休克的病死率。法国Annane等对一项纳入2 138例成人脓毒性休克患者的系统性综述荟萃分析，结果表明使用皮质类固醇治疗脓毒性休克患者的28d病死率低于对照组(35. 3%vs 38. 5%)^[3]。Tagami等分析日本国家数据库2 164例脓毒性休克患者，结果表明使用低剂量的皮质类固醇能够降低脓毒性休克患者的病死率(17. 6%vs 25%)^[4]。最近，Annane等报道项一项(n=1241)多中心双盲2×2的析因随机临床试验，结果显示氢化可的松+氟氢可的松组病死率显著偏低, ICU出院率(35. 4%vs 41. 0%), 90d病死率(43. 0%vs 49. 1%), 28d病死率(33. 7%vs 38. 9%)，180d病死率(46. 6%vs 52. 5%)^[5]。Gibbison等对Cochrane综述数据进行meta分析，结果表明与安慰剂相比，地塞米松的静脉推注的使用降低了脓毒性休克患者的院内病死率(OR 0. 47, 95% CI 0. 15-1. 46)及地塞米松丸剂也降低了脓毒性休克患者28d的死亡风险(OR 0. 25, 95%CI 0. 05-1. 34)^[6]。

然而，也有临床研究显示糖皮质激素对脓毒性休克的病死率无影响。Funk等综合分析美国、加拿大和沙特阿拉伯国家数据库1996年至2007年期间6 663例脓毒性休克病例资料，结果表明低剂量的皮质类固醇与对照组相比并不能降低脓毒性休克患者30d病死率(36. 1%vs 31. 5%)，且与ICU的住院率，院内病死率无关^[7]。Volbeda等的一项meta分析及综述纳入了4 682例脓毒性休克病例，结果表明任何剂量的氢化可的松治疗脓毒性休克患者30d病死率及严重不良事件结果都没有统计学意义^[8]。Venkatesh等报道新西兰多中心随机对照试验(n=3800)，结果表明用氢化可的松对比安慰剂治疗，脓毒性休克患者休克恢复时间、ICU住院天数、机械通气的持续时间显著缩短，但90d病死率没有显著差异^[9]。

临床研究结果不一致的原因可能与脓毒性休克患者的病因多样化、病情复杂程度、临床综合治疗影响因素多、糖皮质激素作用多样化有密切关系。

二、糖皮质激素对脓毒性休克并发症的影响

糖皮质激素对脓毒性休克并发症的影响很早即引起学者关注。20世纪50年代和80年代中期，临床医师开始使用高剂量皮质类固醇激素治疗脓毒症或脓毒性休克^[10~12]。1995年Cronin等报道meta分析资料，结果显示高剂量皮质类固醇治疗脓毒性休克患者继发感染的病死率增加，器官功能衰竭发生率增高，严重者死于并发症^[13]。2017年国际脓毒症和脓毒性休克治疗指南建议，在足量液体复苏和血管加压药物应用后，可以使用低剂量氢化可的松治顽固性休克^[14]。1984年Sprung等进行的一项前瞻性临床对照研究结果显示，高剂量的皮质类固醇治疗脓毒性休克患者相对于对照组，改善了其短期生存率与休克逆转时间，也增加了患者重复发生感染率^[15]。Wang等对1 063例脓毒性休克病例资料进行meta分析，结果表明低剂量氢化可的松相比安慰剂，虽然改善了脓毒性休克患者7d和28d的休克情况；但是不能降低脓毒性休克患者28d病死率，而胃肠道出血率及高血糖发生率显著升高，重复感染率无变化^[16]。Gibbison等的meta分析研究结果也表明，糖皮质激素治疗脓毒性休克患者与安慰剂相比二次感染的发生率增加，胃肠道出血率没有明确的结论^[6]。Sprung等对499例脓毒性休克患者的多中心随机双盲安慰剂试验分析，结果表明使用低剂量的氢化可的松治疗脓毒性休克患者较安慰剂相比多器官功能衰竭发生率(15%vs 14%)及胃肠道出血率(6%vs 6%)没有差异；但高血糖发生率(85%vs 72%)，重复感染发生率(33%vs 26%)，高钠血症(29%vs 18%)及新发脓毒性休克发生率(6%vs 2%)明显增加^[17]。

多种临床研究结果表明，不同剂量的糖皮质激素有益于治疗脓毒性休克的同时，增加了脓毒性休克患者的并发症的风险及糖皮质激素治疗的不良事件，例如多器官功能衰竭、胃肠道出血率、新发脓毒性休克、高血糖发生率、二次感染率等。

三、糖皮质激素对脓毒性休克心血管反应的影响

糖皮质激素影响心室功能和血管张力的变化。低剂量的皮质类固醇激素通过与肾脏内的皮质激素受体结合，促进水钠潴留，增加全身血管阻力，恢复有效的血容量，从而改善心血管功能^[18]。Cruz-Topete等通过切除小鼠肾上腺实验，结果表明切除肾上腺的小鼠6个月后，左心室壁的厚度和心肌细胞的横截面积、心肌肌球蛋白重链，骨骼肌肌动蛋白增加^[19]。Shi等借助嗜铬细胞瘤(PC12)细胞研究皮质酮对乙酰胆碱(ACh)诱导的电流(IACh)的作用，显示皮质酮通过控制交感神经细胞释放儿茶酚胺，影响血压调节^[20]。Bellissant等通过一项临床试验氢化可的松治疗脓毒性休克的患者组相对于对照组患者，结果表明经过氢化可的松治疗后的脓毒性休克患者收缩压，舒张压和平均动脉压显著上升，心率显著减慢^[21]。脓毒性休克心血管功能障碍的发生机制还涉及血管扩张剂如细胞因子，血小板活化因子，前列腺素和NO的过度释放。法国Aboab等通过光谱分析脓毒性休克患者的心率和舒张压信号，评估其心血管变异性的一项前瞻性临床研究结果显示脓毒性休克患者相比健康受试者，心率增加和舒张压明显降低；经过氢化可的松治疗的脓毒性休克患者，心率下降及舒张压明显增加^[22]。

四、糖皮质激素对脓毒性休克免疫功能的影响

糖皮质激素对免疫反应有复杂影响，表现在：①免疫促进作用，氢化可的松与IL-15协同作用可诱导外周血CD56+细胞的显著增加，促进自然杀伤细胞(CD56+CD3-NK)优势生长，促进细胞免疫增强^[23]；②免疫抑制作用，免疫抑制主要通过内毒素的攻击来降低单核细胞产生促炎细胞因子(主要是TNF)的能力和降低淋巴细胞增殖^[24]。糖皮质激素作为抗炎和免疫抑制药物，皮质类固醇阻止促炎细胞因子的合成，包括IL-1、IL-2、IL-3、IL-6、IFN-g、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子和TNF-α来抑制免疫炎症反应^[25]。在一项随机前瞻性临床研究中，低剂量的氢化可的松治疗脓毒性休克患者与安慰剂相比脓毒性休克患者的平均动脉血压、全身血管阻力增加，心率、心脏指数下降；血清浓度中的促炎介质IL-4、IL-6、IL-8、IL-10降低；进一步表明低剂量的氢化可的松起抑制炎症的作用^[26]。

糖皮质激素作为抗炎及免疫抑制药物，有证据表明糖皮质激素在一定条件有免疫增强作用；在一些研究中，糖皮质激素的增强作用与剂量有关，例如在由脂多糖和IFNγ激活的巨噬细胞中，高剂量的皮质酮抑制炎性基因的转录，而低剂量的皮质酮增强炎性基因表达^{[27, 28]}。

五、糖皮质激素对脓毒性休克基因组反应的影响

糖皮质激素通过两种方式发挥生物学效应，糖皮质激素的基因效应在几小时之内就表达出来，糖皮质激素的非基因效应在几秒到几分钟的时间内发挥生物学变化，这些变化不是由基因转录的改变引起的^[27]。从基因途径上，糖皮质激素受体复合物转移到细胞核，形成同源二聚体与糖皮质激素反应原件的DNA序列结合，通过反式抑制，阻止多种转录因子如AP1，NF-AT和NF-KB启动的下游基因转录，调控多种细胞胞因子、粘附分子、脂氧合酶等表达，在吞噬功能、趋化作用、抗氧化作用等方面发挥广泛影响，产生所需时间稍长^{[25, 29~31]}。糖皮质激素的基因效应机制表现在糖皮质激素受体直接与DNA结合表达基因，而糖皮质激素受体与不接触DNA的转录因子结合调节基因表达, 糖皮质激素受体与复合元件结合调节基因表达^{[27, 32, 33]}。从非基因途径上，近年来发现糖皮质激素可以通过胞膜受体发生快速反应，改变质膜的阳离子转运与促进线粒体质子的转运，几分钟之内，导致血小板聚集减少，细胞粘附和细胞内磷酸酪氨酸激酶的减少，膜联蛋白1增加^{[34, 35]}。

糖皮质激素应用于脓毒性休克治疗已有几十年历史，现有研究初步揭示糖皮质激素对心血管反应、免疫炎症反应、基因组反应等有复杂调控作用，进而可能对病死率或并发症发挥影响。但总体利弊仍然存在争议，尚待进一步临床严格对照试验验证，某些环节确切机制也有待更为全面和深入的研究。