失血性休克常常继发于严重多发伤后，在多发伤和股骨干骨折患者中尤为常见^[1]。超过60%罹患严重创伤的患者需要专科手术干预^[2]。尽管现代治疗手段先进有效，仍然至少有25%的下肢长骨骨折后会发生延迟性愈合或骨不连^[3]。创伤后休克的患者发生骨折不良愈合概率远远大于普通单一骨折的患者^[4~6]。本文针对这个容易被临床忽视的问题进行综述，旨在为临床面对失血性休克后骨折不良愈合患者提供参考，也为进一步研究其内在机制启发新的研究思路。

股骨骨折可导致约2 000mL失血，胫骨骨折约1 000mL，肱骨骨折约800mL，这相当于Ⅱ级或Ⅲ级失血性休克。创伤引起的出血750~1 250mL提示全身失血达15%~20%，而出血1 250~200mL相当于损失了整个人体血量的25%~40%^[7]。更值得注意的是，儿童和老年患者在失血后比年轻健康的成年人更容易出现严重并发症^[8]。目前，多发伤继发失血性休克后的治疗对策受到学者广泛的关注，多发伤后骨折愈合受到许多因素的影响。除了骨折局部开放性损伤、软组织缺失和继发感染等原因外，失血性休克导致的全身系统性改变对于骨折的影响越来越受到重视^[9~11]。

骨折是人体最常见的大器官创伤^[12]。骨折愈合是一个综合而复杂需要全身各系统共同配合完成的过程，骨损伤后的修复需要几种细胞和组织类型的参与才能获得成功。骨组织在正常条件下可以实现自行修复，但有高达10%~15%的骨折患者表现出不良愈合事件，导致延迟愈合甚至不愈合。据估计，美国每年约有790万例骨折，约10%的骨折可能发生骨折不愈合^{[13, 14]}。由于骨折不良愈合导致额外的手术治疗和住院时间延长，这不仅严重增加了患者负担，也极大加大了社会经济和卫生保健系统的支出。如2014年，长骨骨不连的治疗费用就超过10 000美元(平均费用：加拿大11 800美元，美国11 333美元，英国29 204英镑)^[15]。因此，研究失血性休克对于骨折愈合的影响是具有极高的临床意义和社会经济学意义的。

影响骨折愈合有三个主要因素：良好的稳定性、充足的血液供应及成骨所需各种介质的活动^{[16, 17]}。目前，从临床研究到基础实验，已经证明影响骨折的危险因素包括高龄、吸烟、糖尿病、营养不良及药物滥用等^[18~22]。然而，对于多发伤或严重失血后导致骨折不良的愈合机制仍存有空白和争议，国内外对于失血性休克后发生骨折不良愈合尚无定论和全面总结。总的来说，因为需要同时建立失血性休克和骨折两个复杂的病理过程，体外实验难度太大，而且无法模拟真实的病理环境，得出的结论或许过于片面而失去真实性。因此，严重失血与骨折愈合的研究主要基于动物实验模型。然而，从研究动物严重失血后骨折愈合的实验研究结果来看，目前尚存在不同意见。从1996年第一次以动物模型研究失血性休克与骨折愈合的关系，近20年来关于这个方向的研究相对较少，而且研究方法及思路大致相似。究其原因，首先是由于很长时间内失血与骨愈合并没有引起学者的重视，大多数研究把重心放在休克以及骨折的治疗，而少有研究关注失血性休克后全身改变对于骨折愈合的短期及长期影响；其次是由于需要同时建立失血性休克及骨折的模型对于研究的软硬件条件要求很高，不仅需要设计并完善符合实际情况的动物模型，也需要坚实的病理生理学理论基础给予支持。随着关于骨折愈合研究的日趋深入，影响骨折的危险因素及其影响机制近年受到了越来越多的关注^{[23, 24]}。

Wichmann等最早用18只雄性小鼠建立失血性休克和闭合性骨折模型，比较失血性休克和对照组之间血浆中骨钙素浓度，发现伴有失血性休克的骨钙素明显降低，表明闭合性骨折后严重出血会抑制成骨细胞活性并增加骨细胞坏死，影响骨折愈合^[25]。Lichte等通过建立标准化压力控制失血性休克小鼠模型，对模型进行髓内钉固定的闭合性股骨干骨折治疗，分析其血清细胞因子，成骨及破骨细胞数量以及利用μCT分析骨密度得出失血性休克后小鼠模型骨折延迟愈合，其可能的机制是由于破骨细胞募集的减少^[26]。Bundkirchen等通过影像学方法对小鼠模型进行观察，得出失血性休克可以在愈合过程的早期阶段延缓骨折愈合，最新的研究进一步发现早期延迟愈合很可能是由于IL6和RANKL/OPG信号通路的激活^{[27, 28]}。相比之下，Lucas等发现在遭受急性失血的小鼠模型中骨折处的矿物质沉积率、成骨细胞数量和血清成骨生长肽均有显著性升高，从而推断急性失血对于骨折的愈合是有积极影响的^[29]。Bumann等人通过比较休克组和对照组的骨折处血流量及其机械性能得出了相似的结论，认为失血性休克导致全身血流动力学改变可以促进骨折的愈合^[30]。Brady等最新兔股骨截骨模型研究表示，休克组的骨折可在早期产生更多的骨痂，但最终的愈合会延缓^[31]。Starr等通过将山羊模型分为休克组、复苏组和对照组，分析骨折处组织形态学指标发现，失血性休克组与对照组山羊之间并无统计学差异，推断失血性休克并不会给骨折愈合本身带来影响^[32]。

纵观目前的研究结论，多局限于基础研究，多发伤及严重创伤后常常同时伴随失血性休克和骨折，但各个动物实验表明失血性休克对于骨折的影响及其机制尚存矛盾。一方面来自于研究方法的差异，不同的动物模型，失血性休克和骨折的建立方式的差异给实验结果带来的影响是可以预见的；另一方面，不同研究观测点的差异导致其研究重点的不同，有的关注特定的成骨相关基因及血清细胞因子的变化，有的则是将重点放在影像学标准及骨密度上。与此同时，许多研究也发现在失血性休克发生后早期及长期的骨折愈合情况也会有所不同。由于失血性研究和骨折模型的特殊性，选择动物模型成为研究的共同思路，一方面通过时间控制和血容量等制造失血事件，另一方面通过手术制造动物骨折模型从而在术前术后观察动物的血液学指标、成骨基因及细胞因子和影像学标准得出结论。然而，研究结果却不尽相同，失血性休克或急性失血对于骨折的影响尚无法定论。因此，对动物实验的标准化可能是目前亟待解决的最重要一环。通过对既往实验的总结和分析，对研究对象、失血性休克和骨折模型的建立，观察时间及观察指标进行讨论，从而优化实验方法，最终将动物模型标准化。

关于失血性休克和骨折愈合的临床研究尚属空白，需要开展高质量的临床观察，以大规模和同一变量临床资料说明失血性休克与骨折愈合的关系，既指导基础实验的设计，同时验证基础实验的结论。通过结合基础实验发现失血性休克影响骨折的关键因素，在临床中找寻解决和改善的方法，尽最大可能防止骨折不良愈合的发生，使广大患者及临床医师受益。