心力衰竭是多种原因导致的心脏结构和(或)功能的异常改变，引起心室收缩和(或)舒张功能障碍，为各种心脏疾病的终末阶段，是严重威胁人类生命健康的临床综合征。神经内分泌系统激活导致心肌重构是引起心衰发生和发展的关键因素。近年来，随着心衰发生机制研究的不断深入，其诊治理念亦发生了诸多变化。新的治疗药物及手段不断应用于临床，心衰的治疗取得了长足的进步，但仍有部分心衰患者经优化内科治疗后，心衰症状持续存在或进展，常伴有心源性恶病质，需反复长期住院，死亡率高，即为难治性心力衰竭^[1]。本文结合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》，参考2017年美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)以及2016年欧洲心脏病学会(ESC)等发布的相关指南，浅谈难治性心力衰竭的最新诊治进展，推行规范化诊治流程，以期能够更好地应用到难治性心力衰竭的诊治决策中^{[2, 3]}。

一、重新评估既往的诊断和治疗

对于难治性心力衰竭，反复的病情评估是必不可少的。首先再次评估心衰诊断是否有误，尤其是勿将肺部疾患、神经系统疾病、代谢性酸中毒、肝、肾等疾病所致呼吸困难或水肿误诊为心衰，可行心脏彩超及血BNP或NT-proBNP检查排除上述疾病，当器质性心脏病患者同时合并上述疾病时，更需要认真加以鉴别。其次注意是否存在可以完全或部分矫正的病因，如甲亢、贫血、脚气病等；或者针对相关基础疾病，如心瓣膜病、某些先心病、心肌梗死后室壁瘤等是否已作相应处理。其三排查心衰的诱因是否合理去除，如感染(特别是呼吸道感染)、妊娠、心律失常、风湿活动、感染性心内膜炎、肺栓塞、尿路梗阻等。最后梳理心衰处理措施是否适当，包括利尿剂、洋地黄、血管扩张剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等使用是否合理；是否严格限制水、钠摄入，电解质紊乱、酸碱平衡失调是否纠正，是否合并使用影响心功能的药物等。

二、控制液体潴留，纠正电解质紊乱

难治性心力衰竭患者通常有明显的水钠潴留和电解质紊乱，且容易合并利尿剂抵抗。推荐治疗措施如下：

(一) 合理控制出入液体平衡

合理控制24h液体出入量，一般保持每天出入量负平衡约500mL，严重肺水肿者水负平衡为1 000~2 000 mL/d，甚至可达3 000~5 000 mL/d，以减少水钠潴留，3~5d后，如肺淤血、水肿明显消退，应减少水负平衡量，逐渐过渡到出入量大体平衡；无明显低血容量因素(如大出血、严重脱水、大汗淋漓等)者，每天摄入液体量一般宜在1 500mL以内，不要超过2 000mL；肺淤血、体循环淤血及水肿明显者还应严格限制饮水量和静脉输液速度，但在负平衡下应注意防止发生低血容量、低钾血症和低钠血症等的发生。若经利尿剂治疗仍难以消除水肿，可采用利尿合剂：如呋塞米40~240 mg、多巴胺20~40 mg或酚妥拉明5~20 mg加于5%葡萄糖液250mL内静滴，1次/d较为有效；必要时可加用多巴酚丁胺60~240 mg以提高疗效，可视为强心利尿合剂。此外，可间歇输注20%白蛋白10~20g后，立即给予利尿剂或强心利尿合剂，尤其对伴低蛋白血症者其利尿作用更为明显。

(二) 纠正低钠、低钾血症

难治性心力衰竭所致顽固性水肿之所以难以消除，其中相当一部分是由于合并缺钠或稀释性低钠血症，且无论是缺钠性还是稀释性低钠血症，均能使利尿剂失去利尿作用，故必须予以纠正。若为缺钠性低钠血症，应适当口服或静脉补充钠盐，若为稀释性低钠血症，必须严格限制水分摄入，必要时使用托伐普坦治疗，既能减少液体潴留，又能纠正低钠血症。

(三) 利尿剂拮抗处理与肾脏替代治疗

对于存在利尿剂拮抗的难治性心力衰竭患者，可采用以下治疗措施：①口服改为静注呋塞米或加大其剂量；②改用不同作用机制利尿剂，如托拉塞米，其利尿效果好于呋塞米，且发生低钾风险小；③或同时静滴低剂量的多巴胺(2~5 μg/kg/min)。对于高容量负荷如肺水肿或严重外周水肿，且存在利尿剂抵抗的患者可考虑肾脏替代治疗-超滤治疗，使用指征：①液体复苏后仍然少尿；②血钾＞6. 5 mmol/L；pH值＜7. 2；③血尿素氮＞25 mmol/L，血肌酐＞300 μmol/L。需要注意肾脏替代治疗可能造成与体外循环相关的不良反应，如生物不相容、出血、凝血、血管通路相关机械、感染并发症等。

三、药物合理选择 (一) 神经内分泌抑制剂的应用

难治性心力衰竭患者往往对ACEI、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β受体阻滞剂类药物耐受性差，一旦液体潴留缓解，ACEI/ARB和β受体阻滞剂从极小剂量开始应用。推荐在难治性心力衰竭患者中应用ACEI/ARB或血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI)抑制肾素-血管紧张素系统、联合应用β受体阻滞剂及在特定患者中应用醛固酮受体拮抗剂的治疗策略，以降低难治性心力衰竭的发病率和死亡率^[4]。

(二) 静脉应用正性肌力药物及血管扩张药

难治性心力衰竭患者可以考虑静脉滴注正性肌力药物和血管扩张药，作为姑息疗法短期(3~5d)治疗，以缓解症状。利尿剂、血管扩张剂和洋地黄联合使用后仍不能控制的心衰，可应用非洋地黄类正性肌力药。该类药物与洋地黄多有协同作用，可提高心排出量和改善心功能；但研究发现长期使用并不能提高心衰患者生存率，因此仅能短期使用，一旦心功能改善应尽早减量和停用。难治性心力衰竭时应用血管扩张剂的目的在于降低因交感神经系统激活所引起的体循环阻力增高，降低心脏后负荷或降低静脉张力使回心血量减少，从而降低心室舒张末期容量，减轻心脏前负荷。难治性心力衰竭患者使用血管扩张剂必须明确使用指征和禁忌证，纠正低血压和保证有足够血容量。使用剂量宜从小剂量开始，要严密观察和及时调整剂量，视病情采用口服或静脉滴注。

(三) 短期使用甲状腺激素

充血性心衰时常伴有血清三碘甲状氨酸(T3)降低，甲状腺素(T4)正常或下降，反三碘甲状腺氨酸(rT3)明显升高，T3/rT3比值下降。这种变化的程度与心衰的严重程度呈正相关，可作为评估充血性心衰病程长短、严重程度、疗效及预后的一项有用的观察指标，尤其是T3/rT3比值下降。充血性心衰时甲状腺激素的这种变化属于正常甲状腺功能病态综合征。难治性心力衰竭在常规纠正心衰(包括利尿剂、血管扩张剂、洋地黄和非洋地黄类正性肌力药物、ACEI制剂等)基础上，应用小剂量、短疗程甲状腺素治疗，有利于改善心衰时血流动力学变化与神经、体液、内分泌因素改变之间的恶性循环，提高疗效，缩短疗程，改善预后。笔者单位应用左旋甲状腺素于重症心衰和顽固性心衰患者的治疗，根据初步应用的情况来看，小剂量、短疗程甲状腺素治疗可作为难治性心力衰竭有用的辅助疗法之一^[5]。

四、难治性心力衰竭的非药物治疗 (一) 主动脉内球囊反搏(IABP)

IABP可有效改善心肌灌注，降低心肌耗氧量，增加心输出量^[6]。适应证：①急性心肌梗死或严重心肌缺血并发心原性休克，且不能由药物纠正；②伴血流动力学障碍的严重冠心病(如急性心肌梗死伴机械并发症)；③心肌缺血或急性重症心肌炎伴顽固性肺水肿；④作为左心室辅助装置(1eft ventricular assist device, LVAD)或心脏移植前的过渡治疗。

(二) 机械通气

机械通气在难治性心力衰竭中已经得到广泛的应用，其包括无创呼吸机辅助通气和气道插管-人工机械通气。

1.无创呼吸机辅助通气：有呼吸窘迫者(呼吸频率＞25次/min，SpO₂＜90%)应尽快给予无创通气。可采用持续气道正压通气和双水平气道正压通气两种模式。无创通气不仅可减轻症状，而且可降低气管内插管的概率。无创正压通气可以导致血压下降，使用时应监测血压，低血压患者需谨慎使用。

2.气道插管和人工机械通气：适用于呼吸衰竭导致低氧血症(PaO₂＜60 mmHg)、PaCO₂＞50 mmHg和酸中毒(pH值＜7. 35)，经无创通气治疗不能改善者^[7]。

(三) 体外膜肺氧合(ECMO)

难治性心力衰竭通常合并Ⅰ型呼吸衰竭，ECMO可对呼吸和(或)循环功能不全的危重患者进行有效的呼吸循环支持。适应证为：①各种原因引起的心跳呼吸骤停；②心肌炎、冠状动脉痉挛、心肌缺血等所致急性心力衰竭；③严重的呼吸功能衰竭；④各种严重威胁呼吸、循环功能的疾患，如酸碱电解质重度失衡、重症哮喘、溺水、冻伤、外伤、感染等；⑤药物或机械通气治疗无效的顽固性肺动脉高压等。难治性心力衰竭时，在ECMO实施的同时可实施IABP，且IABP可作为脱离ECMO系统的过渡措施。早期应用ECMO支持，保证肝脏、肾脏等重要脏器功能良好的前提下，如果心功能继续恶化可考虑心脏移植。

(四) 外科治疗和心脏机械辅助治疗

1.心脏移植：是终末期心衰的有效治疗方法，主要适用于严重心功能损害而无其他治疗方法的重度心衰患者^[8]。

2.心脏机械辅助(LVAD)：主要用于心脏移植前的过渡治疗和部分严重心衰患者的替代治疗^[9]。适应证：优化内科治疗后仍有严重症状＞2个月，且至少包括以下1项者：①LVEF＜25%且峰值摄氧量＜12 mL·kg-1·min-1；②近12个月内无明显诱因，因心衰住院≥3次；③依赖静脉正性肌力药物治疗；④因灌注下降而非左心室充盈压不足(肺毛细血管楔压≥20 mmHg，且收缩压≤ 80~90 mmHg或心脏指数≤ 2 L·min-1·m-2)导致的进行性肾功能和/或肝功能恶化；⑤无严重的右心衰竭和重度三尖瓣反流。对合并右心室衰竭的患者，应考虑双心室辅助装置(BiVAD)^[10]。

总之，对于难治性心力衰竭的患者，首先需要反复细致的评估，找到导致其潜在原因，并加以妥善处理；在此基础上，合理选择使用利尿剂、强心剂、扩血管药物等，重点强调的是正确使用ACEI或ARB联合醛固酮拮抗剂加上β受体阻滞剂，即“金三角”的应用；必要时采用各种机械辅助及心脏移植治疗。随着对心力衰竭机制研究的不断深入，期望会有新的药物及新的技术应用于难治性心力衰竭的领域。