脓毒症是当前最具挑战性的医学问题之一, 有数据显示其约占重症监护病房(ICU)中急危重症总患病率的11%，且以每年8%~13%的速度递增^[1]。在美国每年约有750 000例患者被诊断为脓毒症，而脓毒症患者中约有215 000人死亡；国内调查亦显示，外科重症监护病房的脓毒症发病率为8. 68%，住院期间死亡率为48. 7%^[2]。脓毒症因其恶性程度高、病情进展迅速，累及多个器官功能受损，导致多器官功能衰竭，且病死率一直未能得到很好的降低改善，因此越来越被医学界所关注。

根据最新国际共识将脓毒症更新定义为宿主对感染的反应失调, 进而导致危及生命的器官功能障碍；脓毒性休克是脓毒症的一个严重阶段，伴有足以引起死亡率增加的持续循环(和)细胞代谢紊乱^[3]。大量研究表明心肌功能障碍是脓毒症患者的常见并发症。心血管系统在脓毒症发病机制中起着十分重要的作用。近来有学者将脓毒症心肌抑制(sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD)定义为脓毒症导致的左、右心室收缩和舒张功能障碍；SIMD主要表现在左、右心室射血分数的下降及舒张功能的减退，是脓毒症和脓毒性休克常见的并发症^{[4, 5]}。临床上约50%的脓毒性休克患者存在不同程度的心功能抑制，一旦合并心肌抑制，其死亡率高达70%~90%^[5]。SIMD的确切临床意义难以明确，心脏作为循环系统的一部分，不断地对周围血流动力学的改变作出反应，区分脓毒症时心脏的反应与改变是前负荷、后负荷和(或)神经体液活动还是脓毒症对心脏的直接影响是非常困难的。最近，许多临床研究已经提出心肌功能障碍与脓毒症患者的死亡率增加有关。动物实验研究表明，脓毒症早期即存在心肌抑制，早期心肌功能改变可预测脓毒症动物的预后。因此，充分认识SIMD的发病机理和寻求特定治疗将对脓毒症患者的预后产生有益影响。

基于动物研究，关于SIMD机制的第一个假说是冠状动脉血流不足导致的心肌缺血。然而，随后的研究发现冠状动脉的血流量在脓毒性休克合并心肌功能障碍患者中保持或增加，反驳了上述假设。虽然一些研究显示脓毒症时由于冠状动脉血流，内皮损伤，血管内纤维蛋白沉积和中性粒细胞浸润明显的不均匀分布，使得心脏存在微循环障碍，这可能导致局灶性心肌缺血和心功能减退，但脓毒症动物无明显心肌缺氧，提示血浆中肌钙蛋白升高可能与心肌细胞膜渗透性增加有关，而不是心肌缺血坏死所致^{[6, 7]}。这些研究表明在SIMD的机制中冠状动脉循环改变是次要的，SIMD可能是免疫、代谢和神经免疫调节等多种因素相互作用的结果。

早在上世纪60年代，许多研究已经证实了在脓毒性休克中心肌抑制因子(MDF)的存在^[8]。脓毒症进程中导致心功能不全的最重要的心肌抑制因子包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)、内皮素-1(ET-1)、溶酶菌(LMZ)和Toll样受体等。TNF-α是脓毒症早期的主要炎症因子，与心肌收缩和舒张障碍有关，TNF-α致诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)产生，NO浓度增高，导致心肌抑制，不同浓度的TNF-α诱导的一氧化氮合成酶(NOS)不同。IL-1β是另一重要的心肌抑制因子，由单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞受TNF-α刺激后产生，抑制心肌收缩力, 且二者有协同作用。IL-6、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、ET-1、高迁移率族蛋白B-1(HMGB-1)在脓毒症发生时大量产生，损伤心肌细胞，抑制心肌细胞功能^[9]。近年来，更多的研究表明脓毒症患者循环中心肌抑制因子的心肌抑制作用是心功能不全的主要原因^[10]。2018年陆地等研究发现，在脓毒症休克的治疗上，有效降低循环中的心肌抑制因子，如HMGB-1、ET-1的水平，可增加心肌收缩能力，改善患者的心功能^[11]。宋欠红等研究应用清毒提取液降低脓毒症大鼠血清TNF-α、HMGB1水平，从而可以提高脓毒症大鼠生存率^[12]。这些研究证明脓毒症心肌抑制因子不仅存在，而且减低其水平可改善心功能，提高生存率。

自主神经系统在脓毒症中起着重要作用。有证据表明脓毒症引起自主神经功能紊乱，包括心脏自主中枢的神经元和神经胶质细胞凋亡，血浆中高水平的儿茶酚胺，降低心率变异性和降低了心脏对内源性儿茶酚胺的反应性，这可能造成了SIMD。研究显示脓毒症时降低心肌细胞β1肾上腺素能受体的密度，可以降低G蛋白刺激水平并且增加抑制性G蛋白表达，这些结果表明脓毒症时心肌对儿茶酚胺的反应性受损可归因于肾上腺素能受体和(或)受体后信号的下调^[13]。此外，研究发现脓毒症时负性肌力作用的β3-肾上腺素受体上调，这表明通过儿茶酚胺激活的β3-肾上腺素能受体可能造成SIMD^[14]。

钙离子作为人体内非常重要的第二信使，心肌收缩需要其与肌钙蛋白复合体结合，参与心肌细胞兴奋-收缩偶联，细胞内外钙离子浓度的稳定性亦是维持心肌细胞功能的重要基础^[15]，因此，钙离子转运在脓毒症发病过程也发挥重要作用。脓毒症时L型钙通道减少、肌原纤维对钙离子敏感性降低，从而引起细胞内外钙离子稳态失衡，进而造成心肌收缩、舒张功能障碍。脓毒症时, 研究显示机体会大量释放炎性因子，对心肌肌质网造成一定损伤，使钙离子出现渗漏，而氧自由基可对线粒体膜上所携带的钙转运系统产生损伤，且心肌在舒张期浆膜网上所携带的钙-ATP酶明显降低，其生物活性也在不断减弱，无法对钙离子进行有效回收，使细胞质中所含有的钙离子浓度呈异常升高，线粒体出现不可损伤，“钙超载”在临床上也同样被视为是导致心肌细胞损伤的一个重要因素^[16~18]。

尽管心肌的氧合在脓毒症期间不出现改变，但越来越多的证据表明心肌代谢受损和能量生产减少在SIMD中起关键作用。在生理状态下，线粒体是心肌能量代谢的主要场所，心肌收缩所需的能量约60%~90%来源于线粒体中脂肪酸的β氧化，而心肌细胞只能少量的合成与储存脂肪酸，心肌收缩主要依赖于从循环系统中摄取脂肪酸而提供能量，脂肪酸的摄取与线粒体的利用精细协调以维持心肌细胞内正常的脂肪酸浓度^[19]。脓毒症时，炎症因子，如IL-1β，可下调心肌细胞中极低密度脂蛋白受体的表达，而极低密度脂蛋白受体和脂肪酸转运体CD36降低表达抑制心肌细胞中脂质摄取；脓毒症时，心肌线粒体发生了包括氧化磷酸化损伤、磷酸激酶活性下降、氧化物损伤、钙离子浓度异常等一系列变化，参与脂肪酸摄取、转运和氧化的关键酶以及调节脂肪酸氧化的转录因子表达以及葡萄糖代谢均受到抑制，导致线粒体氧化磷酸化底物供应不足，ATP合成进一步减少^{[20, 21]}。许多研究数据表明脓毒症抑制细胞内脂肪酸氧化，最终减少心肌细胞ATP的生成并导致心肌功能障碍。

细胞凋亡是机体内细胞主动的程序化死亡, 可在炎症、缺血缺氧、应激等条件下触发凋亡失调。越来越多研究报道心肌细胞凋亡在脓毒症发病过程中可能起重要作用，细胞凋亡数量减少，可有效改善患者心功能。Buerke等研究发现心肌细胞凋亡会导致脓毒性心功能不全，心肌细胞中活化的半胱氨酸天冬氨酸酶除了导致DNA片段化外，还可以直接诱导肌原纤维蛋白质分解和降低ATP酶活性^[22]。Wischmeyer等在脓毒性休克的大鼠的研究中发现，谷氨酰胺(Gln)能诱导心肌细胞生成热休克蛋白72(heat shock protein, Hsp72)，改善心肌细胞在缺血再灌注应激后收缩功能，提高心肌细胞存活率^[23]。李宛霞的研究结果显示，Gln可能通过促进热休克蛋白90(Hsp90)表达或逆转脓毒症所致的Hsp90表达下调来预防或减轻心肌细胞亡^[24]。有两种途径参与细胞凋亡过程：Caspase-8介导的细胞膜死亡受体途径(外源性途径)和Caspase-9介导的线粒体途径(内源性途径)，二者均活化Caspase-3，Caspase-3是凋亡的最后通路。Neviere等的研究发现Gln在脓毒症大鼠中促进心肌Hsp90表达，阻断心肌线粒体/caspase-9/caspase-3的细胞凋亡^[25]。虽然目前的研究尚未在人体尸检中观察到心肌细胞凋亡，但越来越多的证据表明caspase-3激活和心肌细胞凋亡参与SIMD。

综上所述，SIMD是指脓毒症引起的左、右心室收缩和舒张功能障碍^[5]。脓毒症心肌损伤机制十分复杂，尚未完全阐明。内源性心肌功能障碍的早期识别对于对脓毒症患者的治疗至关重要。然而，传统的参数如心脏射血分数(EF)等并不敏感，不能准确评估脓毒症早期心功能障碍。循环心肌抑制因子仅为诱导心脏结构和功能损害的初始刺激物，心肌细胞、心肌内皮细胞，甚至成纤维细胞也参与其中。对于SIMD的机制应该理解为心肌抑制因子、自主神经失调、心肌细胞钙离子转运蛋白的功能紊乱、心肌能量代谢障碍及心肌细胞凋亡等综合作用。阐明这些机制将有助于识别SIMD, 并提高脓毒症患者的治疗水平。