急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)，既往称之为急性肾衰竭(acute renal failure, ARF)，是涉及临床各科室常见的危急重症，是由各种原因所导致的肾脏结构和功能在短时间内(数小时~数天)突然下降及尿素和其他代谢废物蓄积而出现的临床综合征，其诊断标准是根据血清肌酐(serum creatinine, Scr)的升高和/或尿量的减少^[1]。AKI发病率高，且呈逐年上升趋势，临床数据显示AKI的发生率在普通住院患者中约7%~18%，重症监护病房中高达30%~50%，危重AKI患者死亡率甚至超过50%^{[2, 3]}。2015年的一项Meta分析纳入了765项研究、分析了近8 000万住院患者，结果提示AKI发生率和病死率均为21%^[4]。AKI与慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)的发生进展密切相关，据报道约30%~70%的AKI存活患者进展至CKD，约17%的患者1年内进展至终末期肾脏病(end stage renal disease, ESRD)，并依赖肾脏替代治疗(renal replacement therapy, RRT)^{[5, 6]}。目前尚无治疗AKI的特效药物，尽早诊断、尽快干预是改善AKI患者预后的关键。

由ARF到AKI的演变经历了两百多年的历史。从18世纪开始，就先后出现诸如“少尿”、“尿闭症”、“战争性肾炎”、“挤压综合征”等概念来描述肾功能衰竭^[7]；直到20世纪50年代，有学者首次在教科书《The Kidney-Structure and Function in Health and Disease》中正式提出了ARF的概念，随后被采纳并被广泛应用至今^[8]。

自ARF概念提出后的半个世纪里仍缺乏临床公认的定义和诊断标准，据粗略统计不同文献资料关于ARF的定义方法多达35种之多^[3]。主要因为对ARF定义中规定的短期时间、损伤持续时间，肾功能下降程度等概念问题，没能被详细描述，导致不同研究结果之间存在巨大差异，疗效判定也无法达成共识，这对该病的认识和研究造成了很多障碍。此外，ARF只关注肾衰竭或接受透析的患者，忽视了肾脏损害早期的病理生理阶段。鉴于此，近15年AKI概念和诊断标准经历了3次变迁：2002年RIFLE标准(Risk Injury, Failure, Loss of kidney function and End-stage renal failure)，2004年AKIN (Acute Kidney Injury Network)标准、2012年KDIGO (Kidney Disease:Improving Global Outcomes)标准。每一次概念的变迁进展，均是在前期基础上的进一步完善。

2002年急性透析质量倡议组织(ADQI)通过广泛的专家共识提出了ARF的RIFLE诊断分级标准^[9]。该标准涵盖了肾功能从早期轻微改变向终末期肾衰竭演变的一个完整的病理过程，提出了ARF随时间变化而变化的动态变化观念，使临床早期诊断ARF成为可能。RIFIE标准是第一个受到广泛认同的ARF定义及分期标准，此后临床研究均证实RIFLE标准有助于早期发现和诊断ARF(表 1)。但RIFLE分期标准存在一定局限性：①以Scr、尿量或GFR为标准进行分期，对ARF的诊断敏感度和特异度均不高，未考虑年龄、性别等因素对Scr的影响；②急性、非稳定状态下采用公式计算得到的GFR值对肾功能的评估价值有限，只能作为粗略的参照。

表 1(Table 1)

表 1 RIFLE关于AKI诊断及分期标准 分期 Scr或GFR 尿量 R期 Scr升高> 1.5倍或GFR下降>25%   0.5ml/(kg·h)，时间>6h I期 Scr升高> 2.0倍或GFR下降>50%   0.5ml/(kg·h)，时间>12h F期 Scr升高>3.0倍或Scr增至≥353.6 μmol/L或急性升高≥44μmol/L或GFR下降>75%   0.3ml/(kg·h)，时间>24h；或无尿>12h L期 持续肾衰竭>4周 E期 持续肾衰竭>3个月 注：AKI为急性肾损伤；Scr为血清肌酐；GFR为肾小球滤过率

表 1 RIFLE关于AKI诊断及分期标准

2004年在RIFLE基础上对AKI的诊断及分级标准进行了修订，正式将ARF更名为AKI并建立了AKI的AKIN标准^[10]。AKIN标准将AKI定义为病程不超过3个月的肾脏功能或结构异常，包括血、尿、组织学检测或影像学检查及肾损伤标志物检查异常。新的AKI诊断标准：①48h内Scr升高≥ 26.5μmol/L(0.3 mg/dL)，或者升高≥ 50%(达到基线值的1.5倍)；②尿量减少0.5mL/(kg·h)，持续6h(表 2)。当仅根据尿量改变作为诊断与分期标准时，需排除影响尿量的一些因素如尿路梗阻、脱水或血容量状态、药物的使用等。AKIN分期诊断标准与RIFLE比较，主要有以下不同：①AKI诊断时间窗限制在48h；②降低了对患者基础肾功能的要求，扩大了“危险期”的范围，强调了关注Scr绝对值的变化。明确提出当Scr绝对值升高≥26.5μmol/L时即可诊断AKI，提高了AKI诊断的灵敏度；③删掉RIFLE中L期和E期两个级别，因为这两个分期是对AKI预后的判断，与肾损伤严重程度无关；④新的标准删除了GFR的诊断标准，原因是目前临床上GFR数值是采用CKD-EPI、MDRD或Cockcroft-Gauh等公式计算出来的，而上述计算结果只有在病情平稳时才可靠，在急性状态下评价GFR是困难的，因此，AKIN的AKI标准去掉了GFR作为分期指标。

表 2(Table 2)

表 2 AKIN关于AKI诊断及分期标准 分期 Scr 尿量 1期 基线值的1.5-2.0倍，或增加≥26.5 μmol/L   0.5mL/(kg·h)，时间>6h 2期 基线值的2.0-3.0倍   0.5mL/(kg·h)，时间>12h 3期 基线值的3.0倍以上；或Scr增至≥353.6μmol/L伴急性升高≥ 44μmol/L；或开始RRT   0.3mL/(kg·h)，时间>24h；或无尿>12h 注：AKI为急性肾损伤；AKIN为急性肾损伤网络；Scr为血清肌酐；RRT为肾脏替代治疗

表 2 AKIN关于AKI诊断及分期标准

针对RIFLE与AKIN两种标准诊断AKI的准确性，国内外进行了大量对比研究。结果发现，对于同一患者群体应用两种标准诊断AKI，均具有较高的相互漏诊率。因此，2012年提出了AKI的KDIGO诊断标准，将AKI程度分为1、2、3期^[11]。AKI被定义为满足下列条件之一：①48h内Scr升高≥ 26.5μmol/L(0.3mg/dL)；②Scr升高超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7d之内；③尿量减少 < 0.5mL/(kg·h)，且时间持续6h以上(表 3)。当患者的Scr和尿量符合不同分期时，采纳最高分期。KDIDO标准融合了先前RIFLE标准和AKIN标准的各自优点，最大程度的将肾功能受损的诊断提前，降低了AKI早期漏诊率，利于在肾损伤早期展开救治。

表 3(Table 3)

表 3 KDIGO关于AKI诊断及分期标准 分期 Scr 尿量 1期 基线值的1.5-1.9倍，或增加≥26.5 μmol/L   0.5ml/(kg·h)持续6-12h 2期 基线值的2.0-2.9倍   0.5mL/(kg·h)≥12h 3期 基线值的3.0倍；或Scr增至≥353.6μmol/L；或开始RRT；或  18岁患者，估算GFR下降至  35mL/(min·1.732)   0.3ml/(kg·h)≥24h或无尿≥12h 注：AKI为急性肾损伤；KDIGO为改善全球肾脏病预后；Scr为血清肌酐；RRT为肾脏替代治疗；GFR为肾小球滤过率

表 3 KDIGO关于AKI诊断及分期标准

即使有了明确的AKI和CKD定义和分期标准，临床工作中仍有许多患者的肾脏功能和结构改变可能既不符合AKI也不满足CKD的定义。临床研究发现AKI发生后7d内肾功能未完全恢复，而病程又小于90d的时间段是临床干预，改善预后的最佳时机。为了定义AKI后7~90d的过渡阶段，KDIGO指南中提出了急性肾脏病(acute kidney disease, AKD)的概念，但对AKI进展为CKD的时间窗如何定义及管理并没有形成统一认识。

2017年ADQI将AKI发生后7~90d内急性或亚急性的肾脏损伤和(或)肾脏功能丢失明确定义为AKD^[12]。认为AKD是与AKI、CKD疾病平行、但时间上先后衔接的一段肾功持续受损状态。ADQI对于AKD具体定义明确指出三点：①AKD状态下，肾脏功能必须符合KDIGO指南对AKI设定的诊断标准，且诊断分期≥1期；②AKD时间出现于AKI发生后≥7d，持续7~90d; ③AKD持续时间超过AKI发生后的90d，则应考虑诊断CKD；急性肾脏病的分期：AKD分期标准几乎直接对应AKI分期标准(表 4)。AKD概念和分期的提出有利于加强AKI和CKD相互关系的研究，同时有利于相关流行病学的研究。ADQI专家组设定AKI发生后48h为界，以KDIGO定义的Scr及尿量变化标准诊断AKI。若AKI状态持续超过48h(Scr持续升高)为持续性AKI；若在48h内表现为肾功能快速恢复逆转(Scr恢复至基线水平)，则为完全逆转性AKI(短暂性AKI)。最近，Sawhney等发现在AKI发生后第7天，超过40%的患者肾功能完全恢复(Scr < 1.2倍基线值)，3个月内20%的患者病情好转(1.2 < Scr < 1.5倍基线值)，49%的无明显变化，31%的患者病情恶化(Scr>1.5倍基线值)或死亡^[13]。表明AKI后许多患者会经历AKD，随后进入CKD。AKI进入AKD的因素主要包括既往CKD病史、肾损伤程度、基础疾病以及CRRT质量等^[14]。进一步研究发现AKI严重程度、基线肾功能水平、肾功能恢复程度以及随访情况等均可能是AKD发生的驱动因素^{[15, 16]}。目前关于AKD的临床和基础研究甚少，临床医师对这些概念的理解和疾病的识别存在很多误区，因此，积极开展AKD流行病学调查、了解AKD患者病史、并及时诊治对促进AKI康复，防治CKD发生具有重大临床价值。

表 4(Table 4)

表 4 ADQI关于AKD诊断及分期标准 分期 定义 0a期 A：不符合B或C；B:具有持续损伤、修复和(或)再生，肾小球或肾小管功能降低的表现；C: Scr < 基线水平的1.5倍，但未恢复到基线水平；B /C: Scr < 基线水平的1.5倍，但未恢复到基线水平，具有持续损伤、修复和(或)再生表现 1期 Scr水平是基线值的1.5-1.9倍 2期 Scr水平是基线值的2.0-2.9倍 3期 Scr水平是基线值的3.0倍，或Scr增至≥353.6μmol/L；或开始RRT 注：a指即使无明显功能损伤，急性肾损伤发生后一段时间肾脏也较易损伤；ADQI为急性透析质量倡议；AKI为急性肾损伤；Scr为血清肌酐；RRT为肾脏替代治疗

表 4 ADQI关于AKD诊断及分期标准

从ARF的REFLE诊断标准到AKI诊断标准，再到AKD诊断标准，均是基于Scr和尿量的变化，二者作为AKI诊断或分期指标存在很多不足。具体原因如下：①稳定非疾病状态下检测的Scr值才能真实的反应肾功能状态，对AKI的诊断才有诊断价值^[17]；②Scr日产量与肌肉含量有关，因此在相同水平的GFR时，肌少症患者Scr值更低一些；③Scr与GFR表达时间不同步，当GFR开始下降时，Scr值升高通常要经过2~3d才能检测出来，即采用Scr诊断AKI可能会延误2~3d；④确定基线Scr值对于7d窗诊断AKI和确定分期具有重要意义，但一些住院患者由于缺少既往医疗记录致基线Scr值常常无法知晓，导致AKI的发病率始终存在高估或低估^{[18, 19]}；⑤将“肾功能突然减退”限定在48h内，理论上要求48h内测定两次以上Scr值，有数据显示超过一半以上的住院患者在整个住院期间从未接受或者只接受过一次Scr值检测，仅有25%~30%的住院患者检测了2次以上Scr值，这对于短暂性AKI容易漏诊^[20~22]。目前的临床研究极少将尿量纳入诊断标准，一方面在于很多科室对尿量的记录并不完整，精确地尿量记录在临床工作中不易完成，另一方面短暂的少尿也不易准确的预测AKI的发生。近几年包括肾脏病界和重症医学界的学者着重于研究寻找新的早期敏感生物标志物，以助于能早期诊断AKI/AKD和预后预测，包括：①血清胱抑素C(serum cystatin-C, sCysC)，目前研究显示sCysC可预测AKI患者死亡及肾功能恢复，甚至能预测AKD的发生；②中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)，其是目前发现的最稳定的AKI生物标志物之一，其效果明显好于利用Scr评估^[23]；③肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1, KIM-1)，研究发现AKI发生初始损伤后，KIM-1水平增加往往是损伤修复的一种适应性改变，于损伤后48h达到峰值，在AKD阶段血清中KIM-1持续性升高提示患者肾脏持续损害和可能发生肾脏纤维化^{[23, 24]}。另外，AKI患者肾组织中M2巨噬细胞表型及表达变化也提示AKD发生的可能性^[25]，故对AKI患者进行肾活检，观察M2巨噬细胞的表型变化有助于了解AKD进展。最近，肾小球肾小管压力监测和肾脏彩色多普勒也认为是评估AKI是否进展至AKD、CKD较好的方法。肾小球肾小管压力监测有助于评估肾功能储备，帮助预测AKI发展至AKD的风险；而多普勒的电阻指数可预测AKI患者是否发生AKD等^[26]。然而，目前这些标志物或诊断方法仍不能取代经典的Scr和尿量指标。

AKI已发展成为严重危害人类健康的公共卫生问题，防治的关键在于早期诊断，尤其是对于高危人群(如老年人)及相关危险因素的早期干预。然而AKI发病隐匿，许多患者肾功能只有一过性的降低，然后恢复正常水平，所以要及早发现这些短暂性AKI并不容易^[27]。而欠发达国家住院患者的Scr重复检测率较低，致使许多AKI快速进展为CKD、ESRD甚至死亡。同时，AKI可发生于医院各科室，有研究发现肾科医师会诊的延迟与患者的病死率增高以及增加透析治疗的依赖性有密切关系，肾科医师的早期会诊可明显降低危重AKI患者病死率、透析需要率^[28]。因此对于非肾科医师同样需要对AKI的诊断和危害熟练和知晓，早预测、早发现诱发因素是经治医师不可推卸的责任。

总之，AKI诊断标准的每一次变迁和进展，均是在大量临床数据分析及科学研究的基础上提出的，其目的均是为了更好地服务临床，实现对AKI的早识别和早诊断，以最大程度地改善AKI患者预后。当下，医疗服务提供者必须更加意识到AKI及其不良影响，投入更多的资源来减少AKI在人群的发病率，积极开发辨识AKI的早期生物标志物，同时在临床工作中积极检测Scr的动态变化，广泛推广AKI诊断标准和定义，只有这样或许才能实现国际肾脏病协会制定的AKI计划：至2025年无一例ARF患者得不到合理治疗，力求把可预防的AKI病死率降至零。