严重战创伤后感染所致的脓毒症、多器官功能障碍综合征(MODS)是导致批量伤员第三死亡高峰的主要原因。脓毒症(sepsis)曾被定义为由感染引起的全身炎症反应综合征(SIRS)，现被定义为(根据sepsis 3.0)针对感染的宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍^[1]。该定义将感染与器官功能障碍联系在一起，也符合战创伤感染的四个序贯性发展的病理进程：污染期、感染期、脓毒症期、器官功能衰竭期。尽管针对战创伤紧急救治与早期救治的临床应用指南不断更新与发布，但在“专科治疗”阶段，严重战创伤后脓毒症的发生率仍然居高不下，成为制约严重战创伤救治成功率的瓶颈。陆军军医大学陆军特色医学中心ICU的严重创伤患者近两年的脓毒症发生率高达50%~60%，究其原因，主要是由于“白金十分钟”、“黄金一小时”救治理念的推广，加之院前急救新措施的积极应用以及早期抗休克液体复苏方案的合理实施，使得一批濒临死亡的危重伤员顺利渡过“休克期”。而该类“起死回生”的伤员因缺血再灌注所致的多器官功能损害、免疫功能受抑制以及过度的炎症反应等后续病理进程的持续，进而成为院内感染及脓毒症发生的高度易感人群。但针对该类人群，临床上的预防性措施存在明显的局限性。

一、“早期清创、延期缝合、尽早合理使用抗生素”原则难以阻遏院内感染的发生

申请者所在团队调查发现，2012年至2015年伤后24h内入住本院ICU的严重创伤患者，其感染发生率、脓毒症发生率分别为66.96%、49.56%。我们不禁要问，在倡导实施“早期清创、延期缝合、尽早合理使用抗生素”的年代，为何仍然有约2/3的严重创伤患者在ICU停留期间会发生感染？这说明目前临床上推行的创伤感染预防指南并不能高效地阻止感染的发生。进一步对创面/伤道感染的分析发现，开放伤患者(154例)感染发生率为71.43%，但创面/伤道感染仅占总感染例数的39.09%，而非创面/伤道(如呼吸道、泌尿道、中心静脉置管等)感染占总感染例数的60.91%。闭合伤患者(185例)感染(以呼吸道、泌尿道、中心静脉置管为主)发生率也高达63.24%。提示严重创伤患者感染除了创面/伤道感染外，更多的是以医疗操作所致的院内感染为主。另一个严峻的现实就是：上述感染患者中绝大部分(74.01%)发展成为脓毒症，即临床上推行的创伤感染治疗指南也不能有效遏制感染向脓毒症的恶化进程。换言之，目前的创伤感染治疗指南只能使约1/4的伤后感染患者获益。

二、耐药菌已成为创伤后感染的主要病原体

耐药菌感染已上升至全球亟须解决的生死问题，而大量广谱抗生素的应用使医院ICU成为耐药菌的“滋生地”^[2]。有学者通过检测创伤外科ICU中心静脉置管、气管内插管、Foley's导尿管、胸腔置管、鼻饲管的革兰阴性菌以监测器械相关性医院内感染情况, 发现最常见的革兰阴性菌为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。39%的分离株为多重耐药菌(MDR)菌(其中鲍曼不动杆菌中56.3%为MDR菌，抗铜绿假单胞菌的抗生素对铜绿假单胞菌仅表现为46%~55%的有效性)^[3]。在创伤性脑损伤(TBI)并发通气相关性肺炎患者中，因MDR菌感染的比例高达38.2%^[4]。对于重症多发伤患者，MDR菌感染的比例更高。有学者报道，创伤ICU重症多发伤患者，63%发生MDR菌感染(其中以克雷伯菌、铜绿假单胞菌为主)，经多变量分析，在校正年龄、性别、机械通气、ICU停留时长、ISS评分、外科手术次数等变量因素后，发现MDR菌感染是院内死亡的独立危险因素，如创伤患者因MDR菌感染如洋葱伯克氏菌(B.cepacia)的病死率为16%，因MDR菌如嗜麦芽窄食单孢菌(S.maltophilia)感染的病死率为13%^{[5, 6]}。本团队通过分析近4年入住本院ICU的创伤感染患者数据库，发现严重创伤后脓毒症患者因MDR菌感染占29.37%，死亡患者中因MDR菌感染占28.00%。

如前所述，耐药菌的出现与抗生素的应用有关。有证据表明，创伤后长时间应用不必要的抗生素、或经验性使用抗生素时其抗菌谱覆盖不足，均是导致MDR菌肺炎的危险因素^[7]。也有报道，在战争期间，战伤后多重耐药革兰阴性杆菌感染的危险因素包括大量输血、伤后预防性应用头孢唑啉钠、氟喹诺酮^[8]。

三、针对耐药菌感染的防治措施 (一) 抗菌药物联用及老药新用措施

抗菌药物联用是指在治疗过程中使用2种及以上不同类的抗菌药物，抗菌药物联用可扩大抗菌谱，避免覆盖不足的缺陷并获得抗菌药物的协同作用，从而达到抗MDR菌感染的目的。目前大部分的临床研究肯定了联合用药可能的益处，但也存在争议，有学者认为联合用药增加了不必要的抗菌药物暴露和耐药现象发生的风险，可能加重细菌耐药现象的发生^[9]。

抗菌药物老药新用则是通过采用现代分析手段和药效、药代动力学等方法对旧抗菌药物重新开发并用于抗MDR菌感染的治疗当中。最为成功的例子为多黏菌素，在对抗MDR菌甚至超级细菌感染有一定的效果。磷霉素、夫西地酸等老药也因为在抗MDR菌感染方面的疗效，而重获关注^{[9, 10]}。

(二) 新药研发

众所周知，新型抗菌药物的研发周期长，资金需求大。20世纪70年代以来，仅有2种新型抗菌药物利奈烷酮类的利奈唑胺及环脂肽类的达托霉素上市并投入临床^[11]，目前，新药研发速度滞后于细菌对抗生素产生耐药的速度，但筛选出具有杀灭耐药菌的有效物质，研制新型抗菌药物的研究从未停止。部分学者利用MDR菌感染的线虫模型，在1 300多种药用植物内生真菌提取物中，成功发现了4种抗耐药菌有效的提取物^[12]。2015年，一种新型缩肽类化合物Teixobactin被发现，现有研究报道了Teixobactin在抗MDR菌感染方面的显著疗效，目前美国一公司正进一步研发^[13]。此前，部分学者研究报道了纳米化抗生素(纳米金、纳米银)在抗MDR菌感染中的疗效，纳米药物颗粒小，表面积大，更易被人体吸收或降解，它的多孔、中孔等特殊结构在抗MDR菌感染中展现了较好的抗MDR菌能力^[14]。

(三) 噬菌体

噬菌体是以细菌为宿主的病毒，具有裂解细菌细胞的能力，且抗菌效果不随细菌耐药性而改变。噬菌体具有特定的靶向作用，以及抗菌的高效性和专一性，在耐药现象严重的今天，抗菌药物抗菌疗效不理想，噬菌体疗法就成为治疗MDR感染可行的应对措施^[9]。近年来CRISPR-Cas(clustered regularly interspaced short palindromic repeats-associated proteins)技术成为研究热点，有研究报道，通过CRISPR-Cas技术对温和及溶解性噬菌体进行编程，可以致敏并杀死具有抗生素抗性的细菌^[15]。

(四) 免疫疗法

创伤后易发生免疫功能紊乱，而继发的耐药菌感染进一步加剧战创伤患者不良预后。现有临床试验结果表明：免疫球蛋白、葡聚糖、益生菌、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、乌司他丁、硫酸镁、胸腺肽等药物可有效纠正免疫功能抑制状态，减少肺炎、脓毒症、MODS的发生率及死亡率，显著改善战创伤患者临床预后^[9]。与此同时，部分学者的研究报道了，抗体(如嵌合抗体Pagibaximab、单抗Bezlotoxumab等)、疫苗(DNA疫苗pIRES-toxAm-pcrV、亚单位疫苗VLA84、H1/IC31疫苗等)、免疫佐剂Cremophor EL-35、Tocotrienols(T3s)在抗MDR菌感染中的积极疗效^{[16, 17]}。免疫疗法的提出给抗MDR菌感染提供了一种新的应对措施。不过大多数免疫疗法还未普及，仍处于临床前及临床试验阶段。

四、增强机体感染“耐受”策略可能是抵御创伤后耐药菌感染的新途径

事实上，宿主针对病原体的抗感染应答除了“抵抗(resistant)”策略(受免疫应答驱动，以杀灭清除病原体为目的)以外，还可通过“耐受(tolerant)”机制(以减缓宿主因病原体或/和免疫应答所致的病理性损害为目的)来维持机体的稳态^[18]。二者均具有进化保守性但通过截然不同的作用机制发挥抗感染协同效应。

国外学者认为组织损伤控制(如抗应激、抗损伤应答)是宿主发挥感染耐受的核心保护机制，其中感染时靶器官的实质细胞中行使自我保护的耐受分子包括：肝实质细胞中的铁蛋白重链(ferritin heavy chain, FTH)^[19]、肺脏中自噬相关蛋白(autophagy-related protein, ATG)7或Atg16L^[20]、白色脂肪组织中胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF-1)等^[21]。上述分子均可在不影响病原体负载的情况下，通过不同的调控机制缓解靶器官功能的损害、提高模型动物的生存率从而改善脓毒症或单一病原体感染小鼠的不良预后。除此之外，免疫细胞也参与促进脓毒症时靶器官实质细胞的损伤修复。如肺脏和脾脏树突状细胞(DC)中“芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)-IDO1-TGF-”信号轴均为重要的感染耐受通路，前者可显著增强小鼠对巴西副球孢子菌感染的耐受，后者可诱导小鼠内毒素耐受，并对后续沙门氏菌及B族链球菌的攻击产生显著的保护效应^{[22, 23]}；由肺脏天然淋巴细胞(ILC)2或调节性T细胞(Treg)产生的双调蛋白(Amphiregulin)可有效减缓流感病毒和嗜肺军团菌所致的小鼠肺损伤^[24]；M中的核因子红系2-相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)活化可增强宿主的组织损伤控制能力从而对脓毒症的攻击具有保护效应^[25]。

本团队在国内率先确定多重细菌感染的宿主“耐受”分子谱，首次建立基于宿主机制的抗感染药物筛选体系并发现一系列具有“正性”调控机体感染耐受能力的阳性化合物—胍丁胺、吴茱萸碱等。以小分子化合物—胍丁胺为重点，首次报道了胍丁胺可通过活化Mφ的Nrf2信号通路(该通路可正性调控机体的感染耐受能力)发挥抗氧化活性^{[26, 27]}，并对脓毒症动物模型的器官功能损害和死亡具有保护效应^[32]。完成了军队特需药品保密专项—拮抗战创伤继发性多器官损害的候选药物研究(2014ZX09J14107-08C)并研制成功胍丁胺注射液、胍丁胺胶囊。前者已完成成药性评价，后者正通过多中心临床试验用于创伤后重症感染患者(注册号：ChiCTR-TRC-14005119)。后续研究旨在获得防治战创伤后感染(包括耐药菌感染)的创新药物，为有效降低战创伤后第三死亡高峰提供技术支撑。

大量广谱抗生素的滥用不断造成耐药菌的滋生蔓延，传统的抗菌策略难以阻遏院内感染的发生，MDR菌感染高频率的出现，意味着仅依靠抗微生物药物的时代可能即将结束。尽管现在针对MDR菌感染已经有了较为系统的应对策略，如抗生素管理策略、抗生素新药研发、噬菌体疗法、免疫疗法等，但仍存在一定的问题：①新药的研发需要较长的研发周期，且需要的大量资金投入；②部分措施在动物试验有效，在临床试验中被证实无效；③部分策略尚处于研究的早期阶段，不能用于临床。

以杀灭、清除病原体为目的药物应用遇到瓶颈，正如同美国肯特州立大学教授塔拉·史密斯表示，“我们需要想想别的办法。显而易见的是，发现抗菌/杀菌药物-批准-使用-产生耐药性的模式已难以为继”。而随着感染“耐受”机制研究的深入，MDR菌感染的宿主“耐受”分子谱将不断被明确。建立并完善基于宿主感染“耐受”机制的药物筛选体系，将为战创伤后MDR菌感染的防治带来新的曙光。