脓毒性休克作为急危重症医学面临的复杂难题之一，其高发病率、高死亡率仍然是现代医学的巨大挑战。随着对脓毒性休克病理生理机制研究的不断深入，脓毒症及脓毒性休克的病死率呈现下降的趋势。然而，脓毒性休克过程中宿主反应的关键环节亟待进一步阐明，患者临床疗效很不理想。树突状细胞作为专职抗原提呈细胞，介导了机体固有免疫及适应性免疫反应的全过程。本文将针对树突状细胞在脓毒性休克的病理生理机制中的作用及其意义做一阐述，以期帮助在脓毒症及脓毒性休克的免疫调理方向开辟新途径。

一、脓毒性休克定义及认识的变迁

迄今为止，脓毒症是医学界挑战最大、最致命的疾病之一。脓毒性休克作为休克类型中重要的一员，继发于脓毒症基础之上，此类患者往往病情危重、病死率高且治疗费用高昂。即使在重症监护条件下，脓毒性休克在30年前的死亡率仍超过80%^[1]。

1991年美国危重病医学会(SCCM)和美国胸科医师学会(ACCP)联合召开联席会议，脓毒症定义为由感染引起的全身炎症反应综合征，即sepsis 1.0。脓毒性休克作为严重脓毒症的特殊类型，是由严重感染导致的循环功能衰竭，表现为经过充分的液体复苏仍不能逆转的组织低灌注和低血压^[2]。由于sepsis 1.0诊断标准敏感度高但特异度低，因此其存在过度诊断脓毒症且对部分免疫抑制患者又可能导致漏诊的问题。基于此，2001年美国危重病医学会、欧洲危重病医学会(ESICM)、美国胸科医师学会、美国胸科学会(ATS)、美国外科感染学会(SIS)联席会议对脓毒症的定义进行了修订。在sepsis 1.0的基础上增加了感染/可疑感染、炎症反应、器官功能障碍、血流动力学及组织灌注等在内的21条具体诊断指标^[3]。但该标准过于繁杂且缺乏充分的证据支持，因此并未在临床得到广泛应用。2014年，由来自SCCM和ESICM的权威专家针对脓毒症及脓毒性休克的定义进行了再次修订，并于2016年2月正式发布了新的定义：宿主对感染产生的失控反应，并出现危及生命的器官功能障碍^[4]。Sepsis 3.0定义将脓毒性休克归为脓毒症的一个亚型，首次将细胞代谢异常作为脓毒性休克特征的重要表述，体现了疾病本质的进一步认识，有利于临床及基础医学对其进行更加深入的研究。

脓毒症是宿主在受到致病微生物或其产生的毒素入侵时所产生的全身异常反应。脓毒症发生时，促炎介质的释放可以导致心血管功能紊乱、多器官功能衰竭、休克甚至死亡^[5]。在过去的10~15年，针对脓毒症病理生理机制的研究已经取得了长足进步，除了炎症风暴学说以外，免疫紊乱、凝血异常、肠道菌群失调、信号转导障碍等在脓毒症病理过程中亦发挥了重要作用^{[6, 7]}。脓毒症早期死亡是由于炎症反应过于剧烈而导致严重组织损伤、多器官功能衰竭。随着病情的进展，代偿性抗炎反应加剧超出正常的免疫平衡状态，将进一步诱发机体免疫损伤甚至免疫麻痹状态，宿主丧失对感染的正常防卫能力，从而对继发感染高度易感，使得患者死亡率急剧升高^[8]。

脓毒性休克作为脓毒症的重要亚型，其主要表现除了脓毒症特有的炎症损伤之外，低血压是其鲜明特点。低血压意味着组织低灌注，临床上以尿量减少和乳酸水平升高进行界定。在脓毒症的急性期阶段细胞因子风暴可以造成低血压的出现^[9]，其具体机制包括血管扩张、血管通透性增加、低血容量及心功能不全。

二、树突状细胞在脓毒性休克致病机制中的重要地位

树突状细胞(dendritic cells，DCs)是强大的抗原提呈细胞，在固有免疫和适应性免疫应答中发挥重要桥梁作用^[10]。DCs主要分为DC前体(preDC)、未成熟DC(iDC)和成熟DC(mDC)三种，其中mDC高表达CD11c和CD86，iDC存在于全身组织和血液中，提取并摄取抗原后向淋巴器官迁移，逐步分化为mDC，再刺激T细胞增殖和分化为效应T细胞，最后参与免疫反应过程^[11]。DCs具有强烈的免疫激活和诱导免疫耐受作用。

在脓毒症及脓毒性休克过程中，DCs数量会明显下降，与DCs功能相关的表面分子表达水平出现异常改变。这些功能障碍的DCs在与T细胞共培养之后导致T细胞诱导无能。此外，DCs分泌细胞因子的功能亦出现异常，从而导致机体处于免疫耐受状态，使得机体无法有效地对抗并清除病原体。许多资料提示，DCs功能紊乱的机制包括诱导凋亡、Wnt信号途径激活、活性氧簇产生、Toll样受体依赖途径及表观遗传学调控异常等^[11]。脓毒性休克作为脓毒症的特殊类型，DCs除了通过影响机体免疫反应导致与脓毒症相似的炎症过程外，DCs还通过多种机制直接参与了休克的发生、发展过程。

(一) DCs与血管反应性

脓毒性休克时血管低反应性是常见的病理现象，主要表现为脉管系统对血管活性药物呈现低反应性，甚至无反应。血管低反应性是造成组织灌注不良、难治性休克、多器官功能不全甚至死亡的主要原因^[12]。休克过程中诱发血管呈现低反应性的因素很多，已经发现：酸中毒、一氧化氮(NO)、内皮素、炎性细胞因子、内源性阿片类物质以及休克后肠系膜淋巴组织等因素参与了休克后血管低反应性的发展过程^[13]。

DCs作为专职抗原提呈细胞，对包括T细胞、B细胞等免疫细胞在内的功能及活化均发挥调控效应。除此之外，DCs在心血管系统疾病(包括冠心病、高血压)的发病过程中亦发挥重要作用^[14]。当然，无论是动脉粥样硬化性疾病还是高血压，均存在不同程度的局部炎症病变，氧化应激等因素参与了疾病的发生与发展。因此，机体免疫系统不可避免地介入了心血管疾病的全过程，DCs对血管反应性存在影响似乎顺理成章。然而，目前针对DCs与血管反应性的相关研究仍然较少。Qiu等发现在2型糖尿病小鼠模型中DCs大量聚集在血管周围脂肪组织中，而并非血管壁内，这种变化导致大量促炎细胞因子释放，从而进一步影响动脉血管的舒缩功能^[15]。值得说明的是，目前仍缺乏以脓毒症休克为模型的相关研究，DCs是否通过免疫炎症途径调节血管的反应性，进而影响脓毒性休克的发生发展仍需临床及基础研究予以证实。

(二) DCs与血管通透性

业已明确，脓毒性休克过程中机体普遍存在内皮细胞的炎症及损伤，主要通过以淋巴细胞为主的免疫细胞和细胞因子介导。血管内皮系统作为一种选择性屏障可以调节水、溶质及细胞内容物的穿梭运动，完成血液到组织之间物质的交换。内皮细胞在血管张力、通透性和调节免疫应答方面都起着积极作用。脓毒症状态下内皮细胞损伤将引起急性血管功能不全和血管渗漏，通常会导致低血压、器官灌注不足、休克甚至死亡。

据报道，骨髓来源的DCs通过低强度脉冲超声波处理后，其分泌的外泌体可下调血管细胞黏附分子-1和细胞间黏附分子-1表达，从而抑制TNF-α诱导的内皮细胞炎症反应，减轻内皮细胞损伤^[16]。DCs往往是某些致病原的攻击目标，在伤口愈合或炎症过程中，DCs的激活会触发其成熟和跨内皮细胞迁移运动，这些过程需要细胞外基质重构，并涉及内皮通透性的改变。有研究通过汉坦病毒感染DCs后发现其可以诱导DCs成熟并向促炎表型转化，促进并活化金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达和分泌，间接增加了血管内皮的通透性^[17]。血管内皮生长因子(VEGF)作为重要细胞因子，参与了生理性及病理性血管生成过程，其对于维持内皮细胞的稳态和血管通透性具有重要作用^[18]。DCs作为功能强大的抗原提呈细胞，直接或间接通过影响VEGF-A、VEGF-C等血管生长相关因子的分泌来发挥其对血管内皮生成及功能的调节效应^[19]。此外，DCs通过分泌趋化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5和CXCL8招募包括中性粒细胞在内的骨髓细胞发挥促进血管生成效应^[20]；还通过分泌包括IL-12、IL-18、CXCL9等细胞因子抑制血管生成^[21]。可见，脓毒症过程中DCs的功能及成熟状态变化均会影响机体血管内皮系统内环境改变，进而参与血管通透性的调节。

(三) DCs与低血容量

脓毒性休克患者通常由于显性液体丢失(呕吐、腹泻)或隐性液体丢失(发热、呼吸急促)而存在低血容量状态。除此之外，脓毒性休克由于血管通透性增加致使液体重新分布而存在持续性液体丢失。胃肠道在脓毒症的病理生理机制中发挥着重要作用，其中肠道微生态在维护肠道屏障功能及免疫功能调节方面具有重要意义^[7]。胃肠道菌群失衡所致肠道炎症往往是脓毒症的特征性表现之一，而DCs在胃肠道中大量存在，已经证明胃肠道DCs可通过分泌抗炎细胞因子以及激活调节性T细胞等机制调控机体的免疫耐受^[22]，抑制胃肠道炎症反应，并减轻由于液体丢失造成的低血容量状态。近年来的资料提示，DCs在脓毒症过程中扮演着重要角色，其功能及数量改变是诱发免疫抑制的主要原因之一。而脓毒症状态的持续将引起肠黏膜损伤及通透性增高，造成大量液体丢失到第三间隙，进一步造成低容量状态^[23]。

(四) DCs与心功能不全

心肌细胞是具有高度协同收缩功能的终末分化细胞，以维持心输出量和动脉血压。心肌细胞的收缩功能受到外来危险信号的影响(例如细菌)，这种炎症反应与心肌功能之间的关系非常复杂^[24]。目前认为引起脓毒症心肌损伤的主要机制包括：钙稳态失衡、线粒体功能损伤、细胞凋亡、过度免疫应答导致循环中出现多种心肌抑制因子(如TNF-α、IL-12、IL-6等)及基因调控异常^[27]。

DCs在心肌细胞损伤过程中发挥着关键作用。有研究发现，大鼠心梗模型中，其交界区DCs聚集、mDC数量明显增加，其心脏内的DCs数量显著多于其他器官^[28]。Anzai等在剔除DCs的动物心梗模型中发现左室重构及心功能的改善，提示DCs对心肌细胞具有一定的保护作用^[29]。然而，DCs在脓毒症心肌损伤中的相关研究较少。有学者通过内毒素腹腔注射建立脓毒症小鼠心功能障碍模型，发现通过抑制心肌DCs功能可减少炎性因子表达，发挥心脏保护作用^[27]。

三、调控DCs在脓毒性休克防治中的潜在价值

脓毒性休克的死亡率至今仍居高不下，其不良预后并不完全取决于脓毒症事件本身，往往后续的继发院内感染更加致命。DCs在免疫系统所扮演的角色提示其在影响脓毒性休克患者预后方面至关重要。在动物模型中已证实，DCs数量无论是在血液水平还是组织水平均出现明显减少，而这种数量的减少往往与低存活率、高院内感染率有关^[30]。凋亡作为维持组织稳态的重要机制已被证明是DCs数量减少的主要原因。除了数量的减少，DCs功能障碍导致无法有效激活Th1型免疫应答，从而加剧机体免疫抑制状态^[31]。因此，DCs功能的异常程度与脓毒性休克的预后密切相关。

脓毒性休克的核心病理生理机制仍然是感染引起致命的、过度剧烈的炎症反应，以及随后免疫麻痹带来的继发感染和多脏器功能衰竭。鉴于DCs在脓毒症及脓毒性休克免疫应答中发挥的关键作用，探讨通过调控修饰DCs功能来提高脓毒症患者的生存率非常必要。首先，脓毒症状态下，DCs由于凋亡所致数量减少是引发免疫功能受抑制的主要原因之一。因此，提高DCs的数量或延缓数量急剧下降将有助于改善脓毒性休克的预后。其次，鉴于DCs在固有免疫和适应性免疫中发挥核心作用，通过修饰、校正DCs功能状态或促进免疫抑制状态的恢复，可能防止脓毒性休克的恶性发展。此外，DCs广泛分布于机体的组织和器官，组织中iDCs在摄取抗原或受到免疫炎症刺激后转化为mDC，由非淋巴组织迁移至次级淋巴器官，这种精准定向迁移能力是DCs发挥免疫效应的重要环节。因此，改善DCs的迁移能力及分布状态亦可作为改善脓毒性休克免疫状态的潜在途径。

总之，DCs参与了脓毒性休克发病的整个过程，既显著影响机体免疫应答的网络调控，亦在影响血管反应性、血管通透性、容量状态及心脏功能等方面扮演重要角色。DCs数量及功能变化与机体免疫抑制状态的形成息息相关，对脓毒性休克的预后起到了不可忽视的作用。鉴于DCs研究的重要科学意义，笔者提出如下思考：①DCs在脓毒性休克发病过程中的确切作用及地位仍未阐明，有待进一步基础及临床观察予以明确；②DCs如何通过免疫抑制机制介导休克的形成尚不清楚，揭示其关键调节分子或信号通路仍需深入探讨；③能否通过改善DCs不同亚型的分化及分布状态达到防治脓毒性休克的目的，亟需大量相关研究予以澄清。