2018, Vol. 2
35%的严重脓毒症患者可伴有弥散性血管内凝血(DIC)的发生，严重影响脓毒症患者的预后[1]。脓毒症DIC的主要病理生理机制是凝血激活、生理性抗凝和纤溶受损，尤其是生理性抗凝物质的下调发挥了关键作用，而炎症反应是上述机制的基础环节[2]。脓毒症患者血液处于高凝状态，导致微血管内微血栓形成和微循环障碍，引起DIC，进一步发展可出现多器官功能障碍综合征(MODS)。炎症反应和凝血激活的相互促进，相互影响，使凝血功能进一步恶化，在脓毒症的治疗过程中，抗炎和抗凝即成为两大关键点。
一、脓毒症微血管内血栓形成 (一) 形成机制脓毒症所引发的宿主反应既包括促炎反应也包括抗炎免疫抑制反应，宿主因素(如遗传特征、年龄、基础疾病等)和病原微生物因素(如微生物负荷和毒力)共同决定了脓毒症宿主反应的方向、严重程度及持续时间[3]。病原微生物表达的病原相关分子模式(PAMPSs)或内源性损伤相关分子模式(DAMPs)与宿主免疫细胞表达的分子模式识别受体(PRR)相结合，从而引发机体炎症反应，活化中性粒细胞、补体及凝血系统，进一步参与到促炎反应当中。机体免疫细胞功能障碍、神经内分泌失调以及促炎基因转录抑制等因素共同决定了抗炎免疫抑制反应的强弱[4]。在相关促炎因子的作用下，内皮细胞及单核巨噬细胞表达组织因子增加，从而上调机体的促凝活性，同时体内生理抗凝机制及纤溶系统功能受到抑制，最终造成微血管内纤维蛋白沉积及微血栓形成[5]。
(二) 对脓毒症患者的影响脓毒症诱发的微血管内血栓形成是一把“双刃剑”。病原微生物入侵机体的局部微血管内血栓形成可以从不同的方面发挥对机体有利的作用：①可以使病原微生物被包含在微血栓内而限制微生物传播；②可以成为微血管内的保护性屏障，阻碍微生物在血管内的移动；③纤维蛋白、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物能够募集和活化中性粒细胞及巨噬细胞，协调感染部位病原体的细胞免疫应答；④可以增加局部抗菌肽浓度，从而促进病原体的清除[6]。
但如果入侵的病原微生物负荷及毒力过强，或者机体免疫防御能力低下，就会使得病原微生物以及感染相关的炎症反应扩散到全身，造成弥散性血管内血栓形成及MODS的发生，对机体严重不利[7]。在金黄色葡萄球菌脓毒症动物模型的多个脏器微血管内均可见到明显的纤维蛋白沉积、血管性血友病因子(vWF)表达增加及微血栓形成，表明严重感染播散至全身多器官造成微血管内血栓形成[8]。因此，在脓毒症相关MODS的发生机制中，脓毒症诱发的微血管内血栓形成占有重要地位，这种微血管内血栓形成能引起组织低灌注及组织细胞氧代谢障碍，从而造成MODS的发生[3]。
二、脓毒症凝血、纤溶系统病理生理机制脓毒症过度激活凝血，机体出现高凝状态而发展为DIC，进而导致死亡。凝血系统启动后，大量凝血因子相继活化，凝血因子的表达增加，表现出级联放大的凝血特征[9]。其中最主要的机制是：①内皮细胞(EC)损伤后胶原蛋白暴露，组织因子(TF)通过外源性凝血途径诱导凝血酶的产生，使纤维蛋白原激活为纤维蛋白，血小板活化聚集；②全身生理性抗凝机制受损，如抗凝血酶(AT)、活化蛋白C(APC)、组织因子途径抑制物(TFPI)的缺乏，导致抗凝作用下调；③纤溶系统的紊乱，血浆中纤溶酶原激活因子抑制物-I(PAI-I)升高，纤溶系统被关闭，致使纤维蛋白微栓的清除迟缓。此外，中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)在脓毒症凝血功能障碍发生发展中也具有重要作用[10]。
(一) 血管内皮细胞的损伤EC是衬于血管内表面的一层细胞，具有分泌多种血管活性物质的功能，其结构及功能的完整性对调节血管张力、凝血、抗凝血平衡及免疫功能等具有重要意义。脓毒症时细菌产生的内毒素以及机体自身反应产生的炎性因子可损伤EC，在肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素6(IL-6)等炎症介质的刺激下，EC发生形态及功能上的改变，从而失去其原有的抗凝作用，使机体处于前凝血状态和倾向于凝血状态。同时，损伤的EC表达血栓调节蛋白(TM)和硫酸乙酰肝素(HS)水平明显降低，使血液处于一种高凝状态，进而导致血小板的黏附、活化、聚集，促进血栓形成。同时损伤的EC合成TF增加，触发外源性凝血途径[11]。
(二) AT减少AT是一种重要的生理性抗凝物质，能够与凝血酶形成复合物从而抑制凝血酶的活性，同时可以抑制凝血级联反应过程中的多种凝血因子(如凝血因子XIIa、XIa、IXa、Xa)。AT与肝素样分子结合后会出现分子构象的改变，其抗凝作用大大增强。当脓毒症继发DIC时，会导致AT的大量减少。
(三) TM减少TM是EC表面表达的一种跨膜蛋白，在血管内调节炎症反应时发挥重要作用。脓毒症时，EC表达的TM减少，引起蛋白C活化受到抑制，从而产生不可控制的凝血以及炎症反应[12]。
(四) 凝血酶升高脓毒症患者机体中，TF通过外源性凝血途径诱导凝血酶的产生，凝血酶是凝血过程中的一种中央丝氨酸蛋白酶中介，在凝血机制中起着主导作用，具有使纤维蛋白原(FiB)转变为纤维蛋白、诱导血小板聚集、激活凝血因子等作用。在脓毒症时，炎性介质介导产生的凝血酶在促凝的同时可影响炎症反应的进展。
(五) APC水平降低蛋白C系统由蛋白C、TM、蛋白S及蛋白C抑制物组成。APC及其辅因子蛋白S共同水解凝血因子Va和VIIIa。Hoppensteadt等研究发现，出现明显DIC的患者较未出现明显DIC的患者降钙素原、纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)、白细胞介素(IL-6、IL-10)明显升高，而APC水平明显降低，表明炎症反应、纤溶系统的损伤以及蛋白C的过度消耗是脓毒症相关性DIC的主要病理基础[13]。
(六) 纤维蛋白的沉积与纤溶系统的抑制脓毒症时产生的炎性因子可直接导致纤溶系统改变，在给予健康男性志愿者注入脂多糖(LPS)后4h纤溶功能增强，6h纤溶活性减弱；而严重的凝血以及纤溶功能异常会大大增加DIC和死亡的风险[14]。Asakura等在内毒素血症引起的DIC小鼠模型中，应用免疫球蛋白可抑制TNF-α和IL-6的产生，同时凝血功能异常、器官功能障碍和肾小球纤维蛋白沉积都会得到改善[15]。有研究进一步证实，脓毒症患者多器官功能障碍的严重程度与机体组织型纤溶酶原激活物抑制剂-1(tPAI-1)的活性呈正相关，当血浆中PAI-1≥270ug/L时，患者的存活率下降，存活时间缩短[16]。这些研究表明，脓毒症时炎症反应损伤内皮，产生tPAI-1，从而抑制机体的纤溶系统，继发凝血功能紊乱。
(七) 补体的激活脓毒症时患者补体系统被激活，产生的C5a与中性粒细胞表面表达的C5a受体结合后会导致中性粒细胞迁移，此外还刺激中性粒细胞和内皮细胞表达TF，促进外源性凝血途径所导致的血栓形成[10]。
(八) 中性粒细胞胞外诱捕网近年来，中性粒细胞在受到病原微生物刺激后所释放出的细胞核内网状结构—NETs在脓毒症发病机制中的作用越来越受到关注。NETs能够激活内源性及外源性凝血途径，降解抗凝因子，并激活血小板从而促进微血栓的形成。同时，NETs能够提供一种三维网状结构，募集血小板及红细胞，并吸附参与血栓形成的蛋白物质如vWF、纤维连接蛋白、纤维蛋白原及组织因子，进一步促进微血栓的形成[17]。除此之外，NETs中的主要成分组蛋白能够诱导血小板活化并抑制蛋白C的活化，同时损伤EC造成内皮下胶原暴露，共同加速微血管内血栓形成[18]。
(九) 细胞外组蛋白细胞外组蛋白是脓毒症的一种调节介质，可能来源于死亡细胞及NETs的释放，具有一定的细胞毒性，引起过度炎症反应的同时破坏机体的凝血功能[19]。高水平的组蛋白对上皮细胞以及EC都具有一定的毒性作用，Abrams等的体外试验结果显示，当血清中组蛋白水平超过50mg/L时会对培养基中的EC产生明显的毒性作用[20]。其毒性机制可能是带正电荷的组蛋白与带负电荷的磷脂膜结合后导致跨膜电位的增加、膜的破坏，最后引起Ca2+内流。此外，循环中的组蛋白还会引起树突细胞凋亡。当组蛋白与血小板结合时，引起Ca2+内流，并招募血浆黏附蛋白如Fib诱导的血小板聚集，进一步加重脓毒症时的高凝状态[21]。
三、脓毒症凝血功能与炎症反应的关系血管EC以及单核细胞在LPS或炎症介质TNF-α、IL-1β的诱导下可表达TF，TF与VIIa因子组成复合物，在有Ca2+存在的条件下，激活X因子，导致凝血反应。韩宇等研究证实，脓毒症早期凝血指标CD62p、D-二聚体和炎症指标IL-6、TNF-α即处于高表达状态，且表达水平与脓毒症患者疾病严重程度呈显著正相关；早期应用低分子肝素治疗可显著抑制脓毒症患者凝血指标和炎症指标的表达，降低MODS发生率，改善预后[22]。
(一) 凝血酶对炎症反应的影响凝血酶促进凝血的同时可促进炎症反应。Coughlin研究发现，凝血酶启动炎症信号的功能是通过对不同类型细胞蛋白酶激活受体N端的胞外结构域来实现的[23]。此外，凝血酶还能够增加单核细胞趋化蛋白-1的表达。Ahamed等通过动物实验证实，凝血酶能够放大LPS对大鼠的炎症诱导作用及致死性[24]。凝血酶还会增加少突胶质细胞基质金属蛋白酶9(MMP-9)的分泌及TNF-α的表达，进而促进中枢神经系统的炎症反应。将脑血管内皮细胞暴露于缺氧环境中6h会引起凝血酶、缺氧诱导因子-1、MCP-1、IL-6、MMP-2以及活性氧的上调，而应用达比加群酯抑制凝血酶可减少活性氧及炎症蛋白的表达，证实抑制凝血酶或许对炎症反应、缺氧以及氧化应激具有临床治疗价值[25]。
(二) FiB及纤溶系统对炎症反应的影响Fib是白细胞表面整合蛋白αMβ2/Mac-1的一种生理性相关配体，在可溶性FiB存在的条件下会增加血管内皮对白细胞的捕获功能，促进炎症反应。动物实验显示，敲除FiB上的αMβ2/Mac-1结合受体会减轻大鼠的炎症反应，同时会削弱机体对细菌的清除能力[26]。同时，Fib的存在会影响巨噬细胞对炎症反应的调节，将巨噬细胞暴露于可溶性Fib时会激发高水平的促炎因子表达分泌的活性调节蛋白的释放[27]。这些研究证明，FiB以及纤溶酶原-纤溶酶系统对炎症反应有影响，其作用主要包括白细胞的黏附、聚集以及炎性因子的产生。
四、脓毒症抗凝治疗临床研究现状目前对于是否需要对脓毒症患者进行抗凝治疗以改善脓毒症伴发的凝血功能障碍及DIC仍存在争论。2012年国际严重脓毒症和脓毒症休克SSC指南并未推荐对脓毒症DIC进行抗凝治疗，但日本脓毒症治疗指南强力推荐对脓毒症DIC进行抗凝治疗。针对凝血途径开发的相关药物包括AT、重组人类活化蛋白(rhAPC)、TFPI，虽然已经过临床试验却仍未得到改善脓毒症患者28d病死率的结果[28]。
(一) AT2001年，KyberSept研究并未发现大剂量AT能够降低严重脓毒症及脓毒性休克患者的病死率[29]；Allingstrup等的Meta分析表明，脓毒症及脓毒症相关性DIC患者应用AT后病死率无明显下降，且可能增加出血风险[30]。新近一项多中心研究观察了9000余例肺炎和脓毒症DIC患者应用抗凝血酶III(AT-Ⅲ)的疗效，其中2663例应用了AT-Ⅲ，对照组6412例，结果AT-Ⅲ组病死率低于对照组，差异有统计学意义(40.8% vs.45.7%)，回归分析结论为AT-Ⅲ可改善28d病死率[31]。还有研究提示，AT-Ⅲ可以改善脓毒症患者的DIC评分和治愈率，同时并未增加出血风险[32]。对于AT的使用与脓毒症相关性DIC患者病死率之间的关系仍然存在争议，尚需要大规模随机对照研究提供更有说服力的证据。
(二) TM2013年，全球17个国家233个ICU参与的2b期临床研究发现，TM具有降低伴有凝血功能障碍或者DIC的脓毒症患者病死率的倾向[33]。2015年关于TM治疗脓毒症的荟萃分析发现，仅有一些观察性研究可以证实TM能够降低脓毒症DIC患者的病死率，但在RCT研究中并不能发现同样的结果[34]。在日本，重组人TM已被批准用于DIC的治疗。Yamakawa等的回顾性队列研究显示，应用重组人TM可能会降低脓毒症相关性DIC的病死率(HR=0.45，95%CI=0.26~0.77，P= 0.013)，但其明确的临床作用还需要大样本对照试验证实[35]。
(三) TFPITFPI是生理性抗凝的重要环节，可抑制凝血酶的生成，减弱凝血过程。2003年，北美和欧洲17个国家共计245个ICU参与的应用TFPI治疗严重脓毒症患者的研究并未见到TFPI降低脓毒症病死率的作用。2011年，全球188个中心参与的RCT研究，应用TFPI治疗严重社区获得性肺炎，亦未证明TFPI具有降低病死率的作用[36]。
(四) APC应用APC可以迅速提高脓毒症患者大血管及微血管的活性，同时能够改善机体纤溶系统[37]。2001年，Dellinger等研究发现APC能够使严重脓毒症患者病死率从30.8%降至24.7%，也因此APC被引入了2004年SSC指南的推荐意见[38]。但2005年Abraham等研究证明APC不能降低伴有单个器官功能障碍或急性生理与慢性健康评分(APACHEⅡ)低于25分的脓毒症患者的病死率[39]。2012年，Ranieri等研究也发现APC不能降低感染性休克患者的病死率。最终，2012年SSC指南中不再推荐APC用于脓毒症的治疗。
(五) 补体系统抑制剂Langer等的体外试验表明，补体系统激活后的产物会使血液处于一种高凝状态，并且会抑制血液中的纤溶系统以及抗凝机制，应用C3转化酶抑制剂会抑制血小板的减少和微血栓的形成，并且保存EC的抗凝功能[40]，由此认为，在脓毒症的器官衰竭期阻断补体活化产物的有害效应可能是脓毒症治疗的一项新策略。
(六) 抗血小板药抗血小板药物如乙酰水杨酸，P2Y12抑制剂和糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，在动物模型的研究中对凝血功能的改善是有意义的，未发生出血并发症[41]。但临床试验未有报道，故目前尚无特异性治疗脓毒症凝血功能障碍的推荐药物。
(七) 肝素迄今为止，关于肝素治疗脓毒症的临床研究尚未得出一致的结论。2014年，一篇纳入9项RCT研究的荟萃分析却显示肝素能够降低严重脓毒症患者28d病死率且并不增加出血的风险[42]。2015年，另一项评价肝素治疗脓毒症、脓毒性休克以及感染相关DIC患者的荟萃分析发现肝素可能具有降低病死率的作用，但结果尚不确定，仍需要深入的研究加以证实[43]。国内马晓春等前期的临床试验结果显示，小剂量肝素可以提高患者的治愈率，减少住重症监护室ICU的时间，但对生存率无显著影响[44]。
肝素还有一定抗炎作用的抗炎作用，包括抑制肥大细胞的脱粒作用，抑制白细胞向炎症部位的聚集，阻止白细胞的黏附和激活，抑制补体的激活，保护血管EC免遭一些破坏物质的损伤。肝素可通过与P-选择素的结合而抑制中性粒细胞对血管EC的黏附作用，进一步抑制炎症反应[45]。在脓毒症发生发展过程中，LPS经凝血酶和核转录因子-κB(NF-κB)的激活后刺激单核细胞及其他细胞释放促炎因子，而肝素对这一过程具有抑制作用[46]。有大量研究对肝素的结构进行优化，以期在最大程度上发挥肝素的抗炎抗凝功能同时不增加出血风险[47]，对于脓毒症的综合治疗会起到里程碑的作用。
五、如何进行脓毒症抗凝治疗虽然上述针对脓毒症抗凝治疗的研究均未能得出确切有益的结论，但汇总分析上述相关研究，会发现不同的研究之间存在非常大的异质性，研究入选的标准，应用抗凝药物的时机、剂量、疗程等方面均存在较大的差异[48]。这些异质性可能是造成阴性结果的原因之一。因此，并不能因为这些阴性研究结果而否定弥散性微血管内血栓形成在脓毒症发生机制中的地位以及从根本上抛弃对脓毒症的抗凝治疗。应该深入探讨最佳的治疗时机、可能受益的人群、应用的药物治疗策略等多方面因素，重新评估脓毒症的抗凝治疗。
(一) 治疗时机脓毒症引起的感染局部微血栓形成虽然具有一定积极作用，但失控的弥散性微血管内血栓形成却可造成组织缺氧及器官功能障碍的发生。因此，弥散性微血管内血栓形成过程失控是抗凝治疗干预的时机，精准的识别微血管内血栓形成从有利向有害转变的时机非常重要[49]。
(二) 抗凝治疗可能受益的人群以往有关脓毒症抗凝治疗的临床研究所纳入的研究对象涵盖了脓毒症、脓毒性休克及DIC等不同的人群，因此所得出的研究结论也千差万别。2016年，Umemura等分别针对不同的脓毒症人群分析了抗凝治疗的有效性，结果发现，抗凝治疗仅仅对于存在脓毒症DIC的患者具有降低病死率的作用，而对于普通脓毒症及伴有轻度凝血功能障碍的脓毒症人群无效[50]。因此，存在脓毒症DIC的患者才是抗凝治疗可能受益的人群。
目前临床上如何判断脓毒症患者是否存在DIC仍然存在争议。常用的国际血栓形成与止血学会评分系统倾向于诊断各种类型的DIC，在早期诊断脓毒症DIC方面仍存在一定的欠缺。未来研究有望结合血栓弹力图等床边即时全血凝血功能评价手段，能够寻找更为有利的早期诊断脓毒症DIC的标准。
(三) 抗凝药物应用策略近年来，研究者们提出了一些新的抗凝药物应用策略，发现能够对脓毒症DIC患者有益。Iba等对于基础AT活性低于40%的DIC患者应用较大剂量的AT(3000U/d)以使得AT活性恢复正常，与应用小剂量AT(1500U/d)的患者相比较，能够降低患者的病死率[32]。因此，如果应用AT治疗脓毒症DIC患者，采用AT活性为指导的剂量选择以及恢复正常AT活性为治疗目标，能够使患者受益。Yoshimura等对于接受TM治疗的脓毒症DIC患者进行回顾性分析发现，TM治疗对于APACHE II评分在24~29分之间、序贯器官衰竭估计(SOFA)评分≥ 11分，JAAM DIC评分≥ 8分以及存在脓毒性休克的患者是有益的，能够降低患者的病死率。因此，应用疾病严重程度为导向的应用TM治疗脓毒症DIC患者可能是一种新的治疗策略[51]。
Iba等联合应用AT和TM干预LPS刺激的脓毒症小鼠，结果发现LPS刺激之后小鼠血清组蛋白和细胞外游离DNA水平明显升高，而AT和TM能够显著降低LPS诱导的组蛋白及细胞外游离DNA水平，并改善脓毒症小鼠器官功能水平，提示AT和TM也能够通过调控炎症反应的途径发挥对脓毒症的保护性作用[52]。上述研究结果表明，肝素、AT、TM等抗凝药物除了能够调控脓毒症相关的凝血功能障碍，发挥对脓毒症的保护作用之外，还能够通过拮抗组蛋白及相关损伤分子模式对脓毒症机体造成的炎症性损伤，参与脓毒症炎症反应的调控。
脓毒症是严重威胁重症患者生命健康的首要难题，一直在探索解决脓毒症的最佳治疗手段。在脓毒症的发病机制中，凝血功能障碍以及微血管内血栓形成是不可否认的。脓毒症诱导的凝血功能障碍及微血管内血栓形成具有“双刃剑”的作用，应精准的评估其对机体的利弊，并指导临床脓毒症的抗凝治疗。研究者们需不断进行新的探索和研究，包括抗凝药物的应用方法、抗凝药物对炎症反应的调控作用以及不同脓毒症患者的基因易感性等，力求寻找最佳的脓毒症抗凝治疗策略，以保证脓毒症患者得到最大收益。
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