本期的《休克》杂志包含了一篇脓毒症临床前期研究的国际专家共识，7篇临床研究和9篇基础研究。

适当的动物模型对于脓毒症临床前期研究的相关性至关重要^[1]。针对最近关于小鼠模型的争议，于2017年5月在维也纳召开了Wiggers-Bernard会议，为“临床前期脓毒症研究中的最低质量阈值”建立初步准则。本期刊登了一份执行摘要，该会议发表的三篇文章的全文将刊登在2019年1月的《休克》杂志上^[2~4]。虽然这些文章没有推荐单一的标准化模型，但它们确实为脓毒症动物模型的使用提供了“最佳实践”指南。这些文章承诺为脓毒症动物模型的最佳实践制定明确的指导方针。

在重症监护病房的日常临床实践中，重症监护者有时会遇到无发热性脓毒症患者。他们还注意到，与发热性脓毒症患者相比，这些无发热性脓毒症患者的预后较差。然而，尽管存在某种免疫功能障碍，但对于无发热性脓毒症患者预后较差的原因尚未阐明。因此，美国华盛顿大学Hotchkiss RS组的Drewry对这方面进行了研究，他们发现随着时间的推移，无发热与抑制单核细胞HLA-DR表达有关，提示脓毒症早期存在单核细胞功能障碍^[5]。然而，在目前的研究中，作者并没有细化单核细胞功能障碍和体温调节在脓毒症患者中的确切作用。由于免疫抑制或免疫分析被认为是脓毒症的一个非常重要的病理方面，因此我们非常期待来自同一组的进一步研究。

拯救脓毒症运动指南(SSCg)建议使用去甲肾上腺素维持脓毒症休克患者平均动脉压(MAP)至少65mmHg，他们还建议增加血管加压素，使MAP达到目标值或降低儿茶酚胺的需求，以限制儿茶酚胺的有害副作用。然而，SSCg中对于脓毒症休克患者血管加压素的推荐剂量为0. 03U/min，不考虑患者的体型。因此，美国克利夫兰诊所的Torbic等人研究了体重对固定剂量血管加压素对脓毒症休克患者反应的影响^[6]。他们发现，根据体重和体重指数调整血管加压素剂量不会影响儿茶酚胺剂量或MAP的变化，这表明在SSCg中推荐固定剂量的血管加压素是合适的。

心脏骤停患者在复苏成功后发生心搏骤停综合征(PCAS)。PCAS患者表现为脓毒症等炎症反应，即复苏后的脓毒症综合征。因此，对于PCAS患者，FINNRESUSCI研究组Pekkarinen等人研究了广泛应用于脓毒症患者预测生物标志物的降钙素原和血清可溶性白细胞分化抗原14亚型是否为良好的预测生物标志物^[7]。他们的结论是，降钙素原的升高与血流动力学的不稳定有关，并且在心脏停搏后的PCAS患者中加重了长期预后的恶化。然而，他们也得出结论，这种关联不足以使其成为一个单独的预测指标，而且血清可溶性白细胞分化抗原14亚型并没有为PCAS患者的风险分层提供临床相关信息。有许多研究探讨了乳酸、S100-B和神经特异性烯醇化酶等生物标志物对PCAS患者风险分层的临床效用，但没有一项研究表明单个预测因子不够强，与本研究结果相同。

现在人们普遍认为，容量超负荷对于危重病人来说是危险的，危重病学专家们试图排出多余的水分。然而，对于容量超负荷的患者，脱水方案缺乏精确起始点或终点。因此，来自中国中山大学的Wang等人研究了采用超声引导方案进行个性化脱水的有益效果^[8]。他们的结论是，采用个性化超声引导下的脱水方案可以提高危重病人脱水的有效性和安全性。这是在非常复杂的情况下进行的一项有趣的研究。然而，作者所说的“脱水”的意思需要进一步解释，如：他们用利尿剂除去多余的水分了吗？他们是否使用持续肾脏替代疗法来清除多余的水分?另一方面，在近年来的临床实践中，通过肾脏替代治疗，可以安全有效地清除容量超负荷患者体内多余的水分。

目前公认的肾上腺功能不全，尤其是皮质类固醇功能不全，经常发生在脓毒症病人身上。来自法国布哈布瓦康复医学服务的Ducrocq等人，评估与严重疾病相关的皮质类固醇激素不足在心源性休克患者中的流行程度并评估其90d死亡率的预后价值^[9]。他们认为心源性休克与脓毒性休克具有同样常见的血流动力学特征和炎症模式，因此，在心源性休克患者中皮质类固醇不足可能会时常发生。他们发现在医学心源性休克中，与严重疾病相关的皮质类固醇激素不足是经常发生的。然而，他们发现这种皮质类固醇激素不足与预后无关，这是在脓毒症休克患者中不同的研究发现。

复苏式开胸术(RT)常应用于急诊科(ER)的重症创伤病人。东方创伤外科协会发表了以证据为基础的实践管理指南，其中包括RT在这指南中的应用，由于缺乏数据支持可观的神经学上有意义的抢救率，他们建议不要在急诊室进行复苏式开胸术。然而，来自美国创伤外科及外科紧急护理协会(AAST AORTA)研究小组的DuBose等人报告称AAST AORTA注册表的数据库表明，将历史数据与更多来自注册中心的当代患者进行比较表明，RT后患者的实际转归没有改变^[10]。尽管数十年来积累了大量的数据，但对于钝性损伤机制后的患者，尽管没有显示出生存获益的希望，但仍继续进行RT治疗。RT是ER中的一种英雄式过程。然而，目前的研究表明，在ER治疗的大多数心脏骤停病例中，这可能是对医疗资源的浪费，对患者没有益处。

对蛛网膜下腔出血(SAH)患者进行充分的术后管理是避免术后残疾的重要措施。SAH患者术后护理中的通气设置是需要进一步探讨的问题之一。有研究指出，对于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者，6ml/kg的低潮气量比10ml/kg的传统潮气量更有效。然而，最近的研究表明，潮气量为6ml/kg~8ml/kg与30d内死亡率的增加有关。另外，静脉输液对SAH患者术后状态有一定的影响。因此，来自中国沧州总医院的Zhang等人研究了潮气量和各种围手术期静脉输液对SAH术后患者的影响^[11]。他们得出的结论是，随着身高的增加，潮气量的减少而不是胶体输注与预后更差和术后肺炎独立相关。这些发现可能有助于改善这些患者术后护理过程中有关潮气量设置和液体治疗选择的实践决策。

自噬作为除坏死和凋亡外的一种重要的细胞死亡形式，近年来受到了广泛的关注。有研究指出，自噬在细胞存活、隔离和降解各种物质方面起着重要作用。虽然在脓毒症患者和脓毒症小鼠中已经提出了肝脏自噬的增加，但自噬对肝损伤的影响尚不清楚。因此，日本千叶大学的Oami等人研究了肝脏自噬对小鼠脓毒症模型病理生理学的影响^[12]。他们发现，阻断肝脏自噬加速了小鼠的死亡，这表明肝脏通过自噬清除功能异常的线粒体以及防止凋亡，对器官衰竭起到保护作用。然而，过度自噬会促进脓毒症器官衰竭的发展。自噬在脓毒症中具有双向作用。因此，需要进一步研究如何诱导合适自噬强度来发挥临床保护作用。

血清趋化活性在调节中性粒细胞迁移中起重要作用。中性粒细胞迁移到感染部位的能力对于宿主有效控制病原体至关重要，但是，不受控制的中性粒细胞激活也会导致组织损伤。在细菌感染的脓毒症期间，补体替代通路在血液和组织中被大量激活，曾经有研究表示补体替代通路参与了脓毒症的发病过程。补体因子B是替代通路激活的重要组成部分。然而，补体因子B和替代通路激活对细菌侵袭过程中血液趋化活性的影响尚不清楚。因此，美国哈佛大学的Xu等人研究了脓毒症小鼠血清对中性粒细胞趋化活性的影响^[13]。他们发现过敏毒素C5a抗体明显减弱了替代途径激活血清和脓毒症血清的中性粒细胞趋化作用，而不是Ba抗体(一种补体剪切片段)。综上所述，这些数据表明细菌感染的脓毒症期间补体替代通路激活通过C5a依赖性机制在促进血液趋化活性方面起着关键作用。

越来越多的证据表明间充质干细胞(MSCs)具有免疫调节功能。成人干细胞，特别是间充质干细胞，已经被作为一种潜在的治疗疾病的方法广泛应用于各种各样的实验环境中，通常这些疾病是指由于严重炎症反应和组织损伤引起的。MSCs的治疗效果在很大程度上可归因于炎症/免疫应答的旁分泌调节。来自奥地利路德维希·玻尔兹曼实验与临床创伤学研究所的Ashmwe等人研究复苏时予以补充大鼠脂肪源性干细胞或分泌物(培养上清液，含有培养脂肪源性干细胞过程中获得的生物活性成分)是否可以改善大鼠模型创伤性休克后的炎症反应、细胞/器官损伤和/或改善预后^[14]。他们的数据表明，在没有干细胞的情况下，外伤性出血性休克后脂肪来源的干细胞分泌物能补充复苏作用，发挥抗炎和肝保护作用。鉴于其易于制备、储存、可用性和应用(与干细胞不同)，作者认为在急性出血性休克情形的早期阶段中，胞外分泌物具有更好的治疗潜力。这是一项非常有趣的转化研究，在不久的将来会有很好的临床应用潜力。

外伤性大出血并发缺氧呼吸衰竭患者可发生低血容量性休克。对于创伤缺氧患者来说，氧疗是治疗的重要组成部分，但其在创伤患者治疗中的作用机制尚不清楚。因此，韩国医科大学的Cho等人进行了给予低氧、高氧等治疗的实验，目的是通过SH-SY5Y细胞系减少缺氧神经元细胞的损伤^[15]。他们发现，用五羟乙基胺和高渗盐水治疗是一种神经保护，可以减轻缺氧损伤对神经元细胞的影响。传统的强化疗法试图保持血液中高血氧含量，以保证SpO2接近100%。然而，最近有人提出，高血氧含量可能对危重病人有害。推荐维持SpO₂在94%~98%之间，而不是100%作为“少即是多”策略的一部分。因此，在未来的研究中，即使是那些因大量出血并发呼吸衰竭而导致的危重症患者，也应该阐明适当的氧含量。

中国上海东方医院的Liu等人最近研究指出，CD4+/ CD25+调节性T细胞群(Tregs)通过上调T细胞免疫球蛋白和T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim-3)表达导致急性肺损伤(ALI)患者的恢复^[16]。然而，Tim-3在ALI后调节Tregs功能和纤维增殖的分子机制尚不清楚。因此，他们将Tim-3+Treg或Tim-3-Treg过继转移到脂多糖诱导的ALI小鼠模型中以阐明其机制。实验结果表明，Tim-3在Tregs细胞上具有一种以前未被认识到的功能，它可以通过诱导巨噬细胞极化抑制ALI的纤维增殖。此外，实验的结果强调Tim-3+Tregs介导的M2样巨噬细胞诱导可能是具有过渡性潜力的新型治疗模式。

热休克因子1 (HSF1)是热休克过程中一个重要的转录分子，除了热休克蛋白外，还可以调节许多炎症介质的表达。在本研究中，来自中国赣南医科大学的Wang等人评估了HSF1在雨蛙素诱导的小鼠急性胰腺炎模型中细胞因子信号3抑制表达的影响^[17]。他们总结出HSF1和SOCS蛋白上调可能作为急性胰腺炎的分子标记的实验结果，以及HSF1对SOCS3负调控的良好效果，对于干扰细胞外SOCS3诱导的生物反应具有重要意义。然而，与此同时，他们也提出了许多有待研究的问题，如哪些其他细胞因子可以调控HSF1，哪些其他转录因子可以调控SOCS3，它们如何在细胞保护中起协同作用。显然，需要更多的研究来更好地了解急性胰腺炎的发病机制和治疗方法。

通过模式识别受体(PRRs)，如TLR和高级糖基化终产物受体(RAGE)等模式识别病原体相关分子模式(PAMPs)和损伤相关分子模式(PAMPs)是包括ALI/ARDS在内的多种危重症的病理生理学基础。研究指出，RAGE与ALI/ARDS的炎症反应有关，但它在肺水肿形成中的作用尚不清楚，尤其是在与感染相关的ARDS中，而肺水肿是ALI/ARDS的重要特征。因此, 中国四川国家重点生物实验室的Wang等人通过RAGE基因敲除脂多糖诱导的ALI小鼠模型，以及通过比较ARDS病人和对照组之间血清中和支气管肺泡灌洗液中可溶性RAGE的水平研究了RAGE在肺泡液体调节作用^[18]。这是一个动物实验和临床实验的结合研究，他们发现在脂多糖诱导的ALI小鼠模型中，RAGE基因敲除小鼠肺泡液的生成及肺血管白蛋白的外漏明显减少。他们还发现，脂多糖诱导的肺白细胞介素、炎症细胞因子和趋化因子的释放都在RAGE基因敲除小鼠中减弱。他们还发现，在与感染相关的ARDS患者中，血清和支气管肺泡灌洗液中可溶性RAGE的水平均远高于对照组，且与肺血管通透性和细胞因子水平呈正相关。综上所述，他们认为研究提供了一个直接证据，说明RAGE在与感染相关的急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)肺液调节中有着重要作用。他们进一步推测，潜在的机制可能涉及到在细菌内毒素诱导的肺损伤中由RAGE信号介导的离子通道和紧密连接蛋白的下调。

里约热内卢联邦大学的Alarco'n等人认为即使结扎和刺盲肠的脓毒症模型已经被广泛使用，但这种比较简单的细菌感染脓毒症模型不能复制临床脓毒症。因此，他们建立了一个独特的腹腔持续置管引流(CASP)脓毒症模型，这是一个高级的多细菌脓毒症模型。另一方面，血流动力学衰竭和心肌功能障碍是严重脓毒症死亡的主要原因。因此，他们利用敲除NLRP3和casp1基因的小鼠的CASP模型，对Toll样受体4(TLR4)和类节点受体蛋白3 (NLRP3)炎性体在严重多菌脓毒症后发生的心功能障碍中的作用进行了研究^[19]。研究结果显示，尽管减少如IL-1beta、TF-alpha、IL-6等关键炎性细胞因子的水平，先天免疫传感器TLR4和NLRP3的基因消融不能阻止心力衰竭的发生，表明由TLR4和NLRP3-半胱天冬酶1-IL1beta链诱发的这些传感器和细胞因子风暴都不参与与严重脓毒症有关心脏抑制。他们还表明，目前CASP模型的研究结果与中等级CLP诱导的脓毒症模型小鼠心脏功能障碍的预防形成了鲜明对比，这表明在人类中为了提出候选疗法的临床试验，有必要区分轻、中、重症脓毒症。

N-Frmyl-Met-Leu-Phe (fMLP)是一种从细菌中释放的n-甲酰寡肽的仿制物，是一种有效的白细胞趋化因子，它诱导细胞内钙瞬变，这对于各种中性粒细胞生物学功能如黏附、活性氧种类和细胞因子的产生是很重要的。工具样受体(TLRs)调节中性粒细胞激活，但其在细胞内钙信号传导中的作用尚不清楚。因此，美国马萨诸塞州总医院的Ding等人研究了几种TLR对负载Fura-2/ AM的小鼠中性粒细胞中钙信号和fMLP诱导的细胞内钙瞬变的影响^[20]。他们发现，虽然TLR配体不能激活中性粒细胞内瞬变，但与Pam3Cys4显示出协同作用，显著增强fMLP诱导的细胞内钙瞬变。因此，Pam3Cys4对fMLP诱导的细胞内钙瞬变有一种新的协同作用，这一过程对中性粒细胞的多种生物学功能很重要。