危重病相关肾上腺皮质功能不全(critical illness-related corticosteroid insufficiency，CIRCI)的概念于2008年由美国危重症医学会(SCCM)责成国际多学科专家组首次提出^[1]，它是指在危重病状态下，下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴的功能障碍和糖皮质激素(glucocorticoid，GC)抵抗导致皮质类固醇活性不能满足机体应对疾病严重程度的需要，导致机体全身炎症反应失调，代谢障碍和循环衰竭。CIRCI的发生率估计为10%~20%，而脓毒性休克患者CIRCI的发病率高达60%^[2]。CIRCI可发生在以下危重病患者中，包括脓毒症和脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、重症社区获得性肺炎、严重创伤、心脏骤停、大手术后等。CIRCI与许多疾病的严重程度及病死率相关，具有重要的临床意义，本文就CIRCI的发生机制以及最新诊断标准和治疗的研究进展进行综述。

一、发生机制

目前CIRCI的发生机制尚未完全阐明，主要由三个病理生理变化构成：HPA轴的功能障碍；皮质醇代谢的改变；组织对糖皮质激素的抵抗。

(一) HPA轴的功能障碍

危重病患者的全身炎症反应的主要特点是炎症信号通路如经典的核因子kB(NF-kB)信号系统的激活和HPA轴的失调。正常情况下，NF-kB处于非激活状态，当脂多糖(LPS)、双链DNA等因素引起应激反应及炎症因子作用时NF-kB被激活，开始一系列炎症介质的基因转录，如肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INF)、部分白细胞介素(IL)，其中IL-1、IL-6是激活HPA轴重要的炎症介质，这些炎症介质能直接刺激具有Toll样受体(TRL)的肾上腺皮质细胞，出现过度的炎症反应^{[3, 4]}。在应激情况下，HPA轴的激活导致下丘脑室旁核促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸加压素(AVP)分泌增加，诱导促肾上腺皮质激素(ACTH)快速释放而且使皮质醇分泌的昼夜节律消失。

(二) 皮质醇代谢的改变

在血浆中，80%~90%的皮质醇与高亲和性的皮质醇结合球蛋白(CBG)结合，只有10%~15%的皮质醇与低亲和性的白蛋白结合，或以游离形式存在。皮质醇代谢最重要的酶是11β-羟化类固醇脱氢酶，皮质醇的代谢率与肝、肾组织中11β-羟化类固醇脱氢酶的表达和活性有关。有证据表明，脓毒症早期的皮质醇产生和游离皮质醇水平明显增高，皮质醇的代谢率和清除率明显下降，皮质醇的半衰期延长^[5]。而其他研究表明，皮质醇代谢率降低也会抑制ACTH的释放，血ACTH水平下降^[6]。由此，皮质醇代谢的改变可以影响糖皮质激素在局部组织中的作用并影响HPA轴的活性。

(三) 组织对糖皮质激素的抵抗

糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)共分为两种类型，2型受体是经典的GR，其中GRα是结合受体，GRβ主要作用是抑制GRα基因的反式激活和转录。细胞内糖皮质激素抵抗是指尽管血浆皮质醇浓度增高，但GRα的活性不足，细胞对糖皮质激素的敏感性降低^[7]。疾病的严重程度与GRα数量和转录的降低、GRβ表达增加具有相关性。脓毒性休克和ARDS患者的临床研究结果显示，GRα与GRβ之间的不平衡是发生糖皮质激素抵抗的机制之一，糖皮质激素的组织抵抗是多种多样的，但都与疾病严重程度、死亡率有关^{[8, 9]}。

二、诊断 (一) 临床症状和体征

CIRCI可能的临床症状和体征一般包括：①全身(发热、乏力)；②神经系统(意识模糊、谵妄、昏迷)；③心血管系统(对液体复苏无效的低血压、对儿茶酚胺的敏感性降低、高心脏指数)；④消化系统(恶心、呕吐、不耐受肠内营养)；⑤呼吸系统(低氧血症)；⑥内环境(低血糖、顽固性低钠血症、代谢性酸中毒、嗜酸性细胞增多症)；⑦影像学表现(下丘脑、垂体或肾上腺出血、坏死)。

(二) 实验室诊断标准

1.高剂量ACTH刺激试验：2017年美国危重症医学会研究共识表明^[10]，CIRCI的最佳诊断是静推250μgACTH后的△皮质醇水平＜9μg/dL和(或)随机血浆皮质醇水平＜10μg/dL。但在临床实践中，250μg的ACTH是远超出生理最大刺激量，容易产生假阴性结果。此外，ACTH刺激试验不能指导CIRCI的治疗，最新的指南和共识也不建议应用ACTH刺激试验来指导脓毒性休克的糖皮质激素治疗^{[10, 11]}。然而，目前的研究没有比较其他检测方法与高剂量ACTH刺激试验对CIRCI的诊断价值，因此，指南只能推荐使用高剂量ACTH刺激试验作为CIRCI的诊断方法^[10]。

2.低剂量ACTH刺激试验：低剂量ACTH更接近脓毒症等危重病患者的ACTH生理刺激量，对早期的CIRCI诊断具有更高的灵敏度^[12]，但有学者认为此剂量过小，可能产生假阳性结果。最近的一项Meta分析发现，高剂量和低剂量ACTH刺激试验具有相似的诊断准确性^[13]。一项74例脓毒性休克的前瞻性队列研究发现，使用高剂量和低剂量ACTH刺激试验在评估血管加压素使用和病死率方面没有差异^[14]。由于低剂量ACTH刺激试验在临床上操作复杂，目前不推荐其用于诊断CIRCI。

3.游离皮质醇测定：游离皮质醇是皮质醇的生物活性形式，危重病人伴有低皮质醇结合球蛋白(CBG)和低白蛋白血症，游离皮质醇水平增高，血浆中游离皮质醇水平与总皮质醇水平之间的相关性仅为50%~60%，对于白蛋白＜25g/L的危重病患者，动态监测游离皮质浓度可减少不必要的糖皮质激素治疗。但游离皮质醇水平检测涉及繁琐的技术，目前无法广泛的推广。

4.唾液皮质醇测定：唾液中的皮质醇是非结合的，可以间接提示游离皮质醇水平和肾上腺功能。研究发现，游离皮质醇水平与唾液皮质醇水平的相关性比与总皮质醇水平的相关性更强(Spearman系数分别为0.91和0.76，P＜0.001)^[15]。然而，唾液皮质醇水平可能受到许多混杂因素的影响，如：年龄、性别、时间、取样部位、唾液体积及血液污染，从而影响研究结果的准确性。另外，唾液皮质醇是通过酶联免疫的方法进行检测，因实用性和可行性存在问题，故目前限制其在临床上的开展。

5.其他：由于引起CIRCI的疾病范围较广，发病机制多种多样，虽然目前CIRCI的诊断仍基于ACTH刺激试验，但ACTH刺激试验不能反映皮质醇代谢改变或组织对糖皮质激素的抵抗，也并不适用于严重应激状态及低白蛋白血症的患者。近年来也出现了一些新方法来评估CIRCI的诊断，如地塞米松抑制试验、皮质醇代谢检测、动态ACTH试验、糖皮质激素受体检测及生物标志物等方法。上述方法为未来CIRCI的诊断提供了新的思路和方向，但其敏感性和特异性仍需要大规模多中心随机对照研究证实。

三、治疗

1.脓毒症：CIRCI在脓毒症患者中具有极高的发病率，应用皮质醇治疗脓毒症的潜在获益在几十年的研究中也得到了证实。2002年Annane等进行的一项包括300例脓毒性休克患者的多中心随机对照研究中，采用小剂量氢化可的松和氟氢可的松联合用药7d，可显著降低脓毒性休克合并肾上腺皮质功能不全患者的病死率(53%vs63%，P=0.02)^[16]。随后在2008年欧洲CORTICUS研究小组的研究结果发现，使用氢化可的松治疗后会加快休克逆转，但并没有改善脓毒性休克患者28d病死率(34%vs31%, P=0.51)^[17]。最近的研究也证实了脓毒性休克患者使用小剂量氢化可的松治疗组的SOFA评分低于对照组，休克纠正比率高于对照组，明显降低重要脏器功能障碍的发生率，改善患者预后^[18]。2015年的一项的Meta分析结果显示，接受氢化可的松治疗的患者28d病死率为29. 3%，对照组为31. 8%，相对危险度0.87(95%CI:0.76~1. 0)，其中对6项不伴休克的脓毒症患者分析显示，接受氢化可的松治疗的患者28d病死率为33. 8%，对照组为30.6%，相对危险度1. 11(95%CI:0.91~1. 34)^[19]。2016年HYPRESS多中心试验结果显示，不伴休克的脓毒症患者接受小剂量长疗程的氢化可的松治疗后休克发生率、28d病死率、180d病死率及ICU住院时间等结果与对照组相比均无明显差异^[20]。2016年最新的《严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》明确指出：不推荐在充分液体复苏及升压药可以维持血流动力学稳定的患者中使用氢化可的松；若不能达成血流动力学目标，可每日静脉输注氢化可的松200mg^[11]。在2017年《危重病相关皮质醇功能不全管理指南》中不建议在没有休克的成人脓毒症患者中使用皮质类固醇；脓毒性休克患者对液体复苏无反应及其使用中至高剂量血管加压药物时，建议使用长疗程低剂量的皮质类固醇治疗(氢化可的松＜400mg/d，疗程≥3d)^[10]。然而，皮质类固醇治疗是否降低脓毒症患者远期病死率还存在很多争议，2018年ADRENAL多中心研究纳入3658名脓毒性休克患者进行研究，使用氢化可的松治疗的患者与对照组相比90d病死率无明显差异^[21]。总之，脓毒症合并CIRCI是重症医学关注的重点，但激素替代治疗的适应证和方案尚需更进一步的研究给出可靠的依据。

2.急性呼吸窘迫综合征：近50年来尽管在ARDS的诊疗方面取得了明显进展，但ARDS的病死率仍然高达35%~45%^[22]。多项研究结果显示，在ARDS发病早期(≤7d)长程应用皮质类固醇治疗能减少机械通气时间和ICU住院时间及降低中重度ARDS患者住院病死率^{[23, 24]}。最近的一项Meta分析发现，与晚期开始治疗相比，早期开始甲泼尼龙治疗可以明显缩短机械通气和ICU住院时间，提高患者生存率^[25]。目前的指南建议，中-重度成人ARDS住院患者发病早期(7d内)使用甲泼尼龙，剂量为1mg/kg·d；发病晚期的ARDS患者使用剂量为2mg/kg·d，2周后逐渐减量^[10]。

3.严重创伤：严重创伤是非感染性全身炎症反应综合征的主要原因，组织坏死、出血和缺血再灌注损伤是触发炎症级联反应的主要因素，对HPA轴具有直接和间接损伤。CIRCI在严重创伤患者中很常见，2011年的一项多中心随机对照研究显示，严重创伤合并CIRCI患者应用小剂量氢化可的松治疗能降低28d医院获得性肺炎发生率(35. 7%vs54. 4%，P=0.01)，且患者机械通气脱机时间增加了6d^[26]。然而，2014年另一项研究结果中，氢化可的松联合氟氢可的松对创伤相关CIRCI的治疗效果与安慰剂组没有差异^[27]。鉴于目前研究结果的不一致性，指南不建议在成人严重创伤患者中使用皮质类固醇。

4.社区获得性肺炎：研究发现皮质类固醇持续疗法对社区获得性肺炎患者有显著疗效，可以降低患者病死率^[28]。近期的一项Meta分析纳入了2 005名社区获得性肺炎患者，采用疗程4~10d不等的中低剂量的皮质类固醇治疗，患者住院时间、机械通气时间明显缩短，并且可以预防ARDS发生(RR 0.24, 95%CI 0.10~0.56)^[29]。最新的指南建议，在重症社区获得性肺炎患者中应用氢化可的松治疗，每日剂量＜400mg，持续5~7d^[30]。

5.流感：在全球范围内，每年有数千人死于流感病毒感染导致的失控的炎症反应^[31]，有研究表明，应用中低剂量皮质类固醇长期治疗H1N1甲型流感病毒感染导致ARDS的患者，可以显著减轻炎症反应^[32]。然而最近的一项Meta分析结果显示，皮质类固醇治疗与死亡率增加有关，并且会增加二重感染的风险^[33]。由于目前缺乏高质量的随机对照研究，不建议皮质类固醇用于流感治疗。

6.其他：心脏骤停后52%的ICU病房患者合并CIRCI，且与预后不良有关^[34]。一项随机对照研究中，皮质类固醇治疗组具更好的休克逆转率、住院存活率和神经功能结局^[35]。另外，在细菌性脑膜炎、体外循环术后、肝硬化晚期患者中CIRCI的发生率较高，皮质醇类固醇治疗可能具有潜在的益处，但目前关于以上疾病合并CIRCI的研究较少，皮质类固醇治疗是否能改善这些患者的肾上腺功能和预后，仍需大规模的多中心随机对照研究。

迄今为止，学者们已普遍认识到CIRCI在临床上非常多见，但其诊断和治疗仍存在许多争议。该病的发病机制复杂，多种应激因素导致HPA轴的功能异常、皮质醇代谢改变及组织对糖皮质激素抵抗。治疗方面，目前的研究主要集中在脓毒症、脓毒性休克和ARDS，最新的《严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南》和《危重病相关皮质醇功能不全管理指南》都建议低剂量长疗程的皮质类固醇治疗用于对液体复苏无反应或应用了中高剂量血管加压药物的脓毒性休克患者及ARDS患者。临床上针对不同状态下的危重病，如何及时识别CIRCI，并且采取何种方式监测肾上腺皮质功能以指导精确的皮质类固醇替代治疗等问题是今后研究的重点，针对提高体内皮质醇清除率和改善糖皮质激素抵抗方面，仍需要更加深入的研究。