脓毒症(sepsis)作为危及生命的急危重症之一，其致死主要原因是产生一系列严重并发症如休克、全身多器官功能衰竭等^[1]，由于其严重性及危急性，预防其并发症的发生至关重要。最近研究表明，亚低温治疗的运用对于脓毒症患者在其诊疗过程中也能起到一定程度的保护作用。为了进一步了解脓毒症目标温度管理的作用机制、降温方法、不良反应及防治方式，本文对目前已发表的文献及相关数据进行系统的综合分析，以供临床研究者参考。

自1991年脓毒症1.0定义提出以来，脓毒症一直被认为是感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。随着研究者们着重点的转移，不再仅仅局限于感染，而将重点放在机体对感染的反应，2016年2月，在第45届危重病医学年会上，美国重症医学会(SCCM)与欧洲重症医学会(ESICM)联合发布脓毒症3.0定义及诊断标准，将其定义为机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍^{[2, 3]}。脓毒症病原主要是革兰阴性菌，细菌侵入人体，机体产生各种炎症反应，过度的炎症反应使中性粒细胞释放大量的促炎因子，诱发炎症的促炎细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、高迁移率族蛋白B1 (HMGB1)和抵抗炎症的抗炎细胞因子之间的动态平衡被破坏，免疫细胞过度凋亡，加重脓毒症的病情，增加患者的病死率^[4]。尽管对脓毒症的发病机制已经进行了大量的研究，但其确切的发病机制目前仍不十分清楚。

目标温度管理(Target temperature management，TTM)，也称为“亚低温治疗(hypothermia)”。2011年，国际重症协会考虑到现在使用的多种温度目标概念，提出了TTM这个术语^[5]，指的是诱导的低体温(32℃~36℃)以及对任何目标的温度的主动控制，是应用物理方法将体温迅速降至既定温度范围并维持在恒定温度一段时间后缓慢恢复至基础体温，并避免体温反弹过程。TTM包含低温性治疗、控制正常体温和治疗发热。研究试验表明TTM对于脓毒症、难治性癫痫、出血性脑卒中、心脏骤停、缺血缺氧性脑病、脑梗死特别是颅脑外伤均有一定的疗效^[6~10]，在各种病理情况下具有器官保护作用，延缓炎症细胞因子的诱导，降低细胞的损伤及死亡，也有助于早期防治脓毒症并发症、改善脓毒症生存结局，有效减少资源消耗^[11]。

1.调节抗炎反应与炎症反应的平衡 脓毒症涉及的多种炎性细胞因子能通过促进氧自由基、组胺等物质的产生等，对细胞及组织造成不可逆性损伤，研究发现低温性治疗能够通过减少炎症细胞因子的产生如中性粒细胞、巨噬细胞的功能以改善氧化应激和炎症反应^[12]。

2.减少细胞组织耗氧和重要脏器损伤 大量研究表明TLR2 (Toll-like receptor 2)能直接识别革兰阳性菌的肽聚糖和脂磷壁酸及革兰阴性菌的内毒素又称脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，激活TLR2信号通路引起炎症反应^[13]，而有研究发现，低温性治疗能减轻脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠的TLR2蛋白表达，改善氧分压和氧合指数，减轻脏器损伤^[14]。

3.维持线粒体的完整性以及阻止细胞损伤和坏死 脓毒症患者体内微生物及其毒素、胞壁产物等侵入血液系统，激活机体的各种细胞和体液系统引发模式识别受体，引起细胞因子级联反应，作用于各种组织细胞，引起细胞缺血缺氧、代谢紊乱及血管内皮细胞功能障碍^[15]，一项研究通过模拟缺血再灌注损伤模型，发现低温性治疗能保持钙稳态、减少细胞内钙的积累，能量代谢以保持膜完整性，保护线粒体完整性与活力^[16]。Leon等研究发现通过外部冷却控制体温，可以减少使用血管加压素，减少脓毒症患者的早期死亡阻止氧自由基的生成，降低脑氧化及减少组织乳酸堆积^[17]。国内一项实验使用脓毒症休克犬模型证明低温性治疗能改善休克犬的血流动力学指标，减轻心肌损伤，改善心脏功能^[18]。

4.其他 Lee等研究发现治疗性亚低温通过增强Akt信号通路和降低细胞凋亡来减轻大鼠多微生物脓毒症模型中的肝损伤^[19]，还有其他研究发现低温性治疗能降低伤后血脑屏障的通透性、减少血管出血及血肿，防止中性粒细胞浸润，减轻脑水肿，降低颅内压，减少脑部新陈代谢，恢复受损脑部平衡，减少神经、细胞坏死，保护危重症患者神经功能^[20]。

TTM降温方式主要分为四种：外部常规降温(External conventional cooling，ECC)、外部设施降温(External device cooling，EDC)、血管内降温(Intravascular cooling，IVC)、腔内降温(intracavitary cooling，ICC)^[21]。ECC主要包括冷/温水擦浴，腋窝或腹股沟区域放置冰袋、戴冰帽，使用风扇等，该方法的优点是操作简单，价格低廉，易被患者接受，但该降温方式体温波动大、控制温度效果差，更不能缓慢复温。EDC包括降温毯、Arctic Sun温度管理系统^[22]，外部设施冷却的优点是无创、操作简单、技术更先进，且能快速达到和维持恒定的目标温度后缓慢复温，但比常规降温方法更昂贵，同时也需避开破溃受损皮肤。IVC是通过血管内热交换装置和体外的冷却泵完成，导管自股静脉置入下腔静脉，冷却的生理盐水通过冷却系统被泵入导管的流入道，再进入导管末端外面的3个腔内，与下腔静脉中的血液充分接触进行热交换，再经导管流出道回流到冷却系统中^[23]。通过电子设备控制，能使血运丰富的脏器如心脏、肾脏、脑等迅速达到目标温度，具有诱导过程快、温度维持精确、复温速度容易控制及低温度强度等优点^[24]。ICC如膀胱冲洗、鼻腔内降温因缺乏临床大样本数据，具体应用尚不明确^[25]。

研究表明，ECC、EDC、IVC、ICC这四种方法在降至目标温度所需时间上及神经恢复功能上无明显差异，只有ICC存在更低的生存率^[21]。与其他方法相比，IVC为有创操作，较其他方法易发生不良事件如导管相关性感染、静脉血栓形成和血管过程相关并发症^[26]。虽然血管内诱导能产生更好的诱导和维持恒定温度的作用，但其效果并没有太优于常规的外部降温方法^[27]，且这四种冷却方法产生相似的临床效果，且在技术、成本、人力资源使用和侵入性等方面有很大的不同。因此，不应只比较临床结果，应多关注对不良事件、并发症、费用和医院资源的利用，如工作量及住院时间等。

低温性治疗将机体核心体温降至32℃~36℃之间的一个恒定值，将对机体产生一定的影响，且由于个体对温度的耐受不同，其对于低温性治疗的生理反应也会有所差异。

1.代谢紊乱、心律失常 低温能够降低代谢率，从而减少细胞及组织的耗氧，且能使血红蛋白的氧解离曲线左移^[22]，降低组织对氧的利用能力，导致代谢性酸中毒，且TTM相关的新陈代谢减弱可能导致胃肠蠕动减少、沉积增加，引起胀气或消化不良^[28]。同时低温也能降低胰岛素敏感性导致高血糖^[29]。此外，当温度过低时，可出现心律失常、心脏疾病风险增加^[30]。其有效的解决方法是进行气道管理，考虑侵入性复温技术，监测血糖并予强化胰岛素治疗，持续心电监护，监测心率、心律、心电图波形，密切观察皮肤及尿量情况，定时监测颅内压，及早发现并处理。

2.凝血障碍和血栓形成 Shenkman等通过建立创伤性凝血病(Trauma-induced coagulopathy，TIC)模型，对不同组分的血液稀释、低体温、纤维蛋白溶解和酸中毒对TIC的作用及其相互作用进行了评价，发现低温造成了凝血酶产生的延迟，且减轻了体温血液稀释对组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，tPA)诱发的纤维蛋白溶解的敏感性^[31]。体温过低会导致轻度出血，影响血小板的数量及功能，影响凝血因子和凝血功能级联反应的其他成分，抑制纤溶亢进^[32]。因此，出血风险必须根据病情的严重程度和出血部位情况来权衡潜在神经系统益处。

3.感染 低温可抑制内毒素刺激所致的机体过度炎症反应和内源性有害因子的生成释放，同时也使中性粒细胞、巨噬细胞的数量减少和功能减弱^[33]。这既是低温治疗的保护性机制，也是其加重脓毒症进一步发展成脓毒性休克和多器官功能衰竭，加重病情发展的主要危险因素之一。目前，主要的抗感染治疗方式为监测患者临床表现及体征变化，合理使用抗生素，积极液体复苏，加强辅助机械通气支持治疗和一般护理支持治疗。

4.寒战 对于低温所引发的寒战，加拿大重症监护协会推荐不常规使用抗惊厥药物，建议积极采取防护措施，对于接受低温性治疗的患者给予镇痛、镇静和连续脑电图检测^[34]，然而，Paul等在给予TTM治疗的心脏骤停复苏后昏迷患者中比较了两种镇静方案(丙泊酚-瑞芬太尼)，研究发现镇静可能会推迟低温性治疗后神经功能的恢复^[35]，因此建议接受低温性治疗的患者同时接受连续脑电图检测。

大量临床研究证明，亚低温是治疗心脏骤停自主循环恢复后复苏及颅脑外伤神经恢复、新生儿缺氧缺血性脑病的有效手段，且已运用在临床实践。目前，脓毒症TTM作用机制、降温方法、不良反应及防治方式也取得了较多的研究与成果，但患者的选择、最佳降温启动时间、最佳降温维持温度、恒定温度维持时间、最佳复温速度等仍未有明确指南建议，且由于意外性体温的异质性、机构实践中的差异性、主动复温方案的模糊性，目前TTM在脓毒症患者的实践救治中难以严格开展^[36]，因此，脓毒症的目标温度管理的相关研究任重而道远。