脓毒症(Sepsis)是一种危及人类健康的急危重症，每年发病率可高达千万且具有较高的病死率。随着脓毒症指南的不断更新，人们逐渐意识到脓毒症不仅仅是简单的感染合并全身炎症反应(SIRS)^[1]，而是由严重感染引发的宿主反应性异常而导致危及生命的器官功能障碍^{[2, 3]}，如不能及时纠正，患者将出现心、肺、肾、消化道等器官功能障碍与衰竭^[4]。

一、概述

肺脏器官功能损害是脓毒症患者中最常见并发症，同时也是脓毒症患者较早出现损害的器官，主要表现为急性肺损伤(ALI)和(或)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，具有较高的死亡率。急性肺损伤是由心源性以外的各种肺外因素导致的，以急性、进行性低氧血症为主要表现，早期以肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤为主，进行性导致肺血管壁和肺泡壁通透性增加、渗出增多为特征的一种临床综合征。

在众多致病因素中，脓毒症导致的ALI/ARDS是ICU常见的急危重症之一，严重影响病人的预后^{[5, 6]}，具有高发病率、高死亡率等特点。ALI是ARDS的临床早期阶段，如早期发现、及时救治，病情可尽早被逆转。目前对于脓毒性肺损伤患者的救治主要基于治疗原发病、抗感染、抗炎、机械通气、免疫调理及多器官功能保护等，国内外业界人士正积极寻找新的药物靶点及治疗方向，为提高脓毒症患者的存活率贡献力量。

乌司他丁(Ulinastatin，UTI)是一种常见的、具有多种酶活性的糖蛋白，临床上主要用于急性胰腺炎的患者和急性循环衰竭患者的救治，为临床上救治此类患者提供强有力的治疗手段，值得推广使用。近年来研究发现，乌司他丁还可以减轻脓毒性肺损伤患者病情，且可影响患者预后。

二、脓毒性肺损伤的机制

脓毒症导致肺损伤的主要病理生理学基础基于：大量炎症因子产生与释放后介导肺组织细胞的炎症反应，继而导致的急性肺损伤。急性肺损伤发生后，肺泡水肿、实变、萎陷，肺血流量减少、血管闭塞导致通气血流比值升高，肺顺应性降低，均可以导致患者出现呼吸衰竭，甚至呼吸、心脏骤停的发生。在众多炎症因子中，高迁移率蛋白B1、脂多糖等是调节炎症反应主要的因子，凝血反应又与炎症因子的表达息息相关，故进行如下探讨。

(一) 高迁移率蛋白B1

高迁移率蛋白是一种广泛分布于哺乳动物细胞中的、高度保守的、细胞核内的非组蛋白，在炎症反应过程中，它可以与受体相结合发挥生物学效应。高迁移率蛋白B1(HMGB1)是常见的晚期炎症介质之一，正常情况下它存在于细胞核中。在外界因素刺激下(如LPS和TNF-α等)，它便可以从细胞核移到细胞包浆中。细胞外包浆中的HMGB1需要可溶性磷酸酶A2的催化方可发挥生物学效应，而可溶性磷酸酶A2在炎症反应中合成较晚，这也就解释了为什么HMGB1是晚期炎症因子。在LPS介导的脓毒症小鼠实验中，HMGB1抗体可明显降低实验动物的死亡率，实验中发现，HMGB1是内毒素致死效应的主要炎症因子。同时发现HMGB1与ALI的发生和发展密切相关^[7]。

众所周知，当肺组织细胞受损或变性坏死时，释放到细胞包浆中的HMGB1可使单核/巨噬系统激活，分泌大量的炎症因子(如IL-1，TNF-α等)；而上述炎症因子又可以加速HMGB1的转移和分泌，HMGB1与炎症因子互为因果、相互促进，导致全身炎症反应综合征(SIRS)的发生。上述正反馈机制加速的炎症因子的释放与HMGB1的产生，对后期机体炎症反应的发生起到至关重要的作用，同时可能成为多种疾病治疗的新靶点。实验发现小鼠气管内滴注HMGB1后，实验动物肺组织中可发现肺水肿的发生，同时发现肺内中性粒细胞迁移、炎症因子IL-1β、TNF-α等水平升高；给予HMGB1抗体后可使肺水肿明显减轻，同时可减少中性粒细胞迁移等情况^[8]。

(二) 脂多糖

脂多糖(LPS)是革兰阴性菌细胞壁的主要成分。革兰阴性菌感染后产生的内毒素血症，同时进一步引起的全身炎症反应综合征是引发ALI/ARDS的主要原因。其机制主要是：当LPS进入循环后可与α特异性LPS结合蛋白(LBP)结合，形成新的LPS结构，它可以激活中性粒细胞、单核/巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞等，诱导大量细胞因子如多形核白细胞(PMN)释放并聚集到肺脏，对肺脏形成损伤。同时，脂多糖释放入血后可激活信号转导通路，导致肿瘤坏死因子、白介素等炎症介质的表达与释放。

循环中PMN的迁移途径主要是通过增强白细胞的机械性能和迁徙活动，促使白细胞进入到肺组织中，并释放趋化性细胞因子，从而将趋化因子受体表达的PMN引导到肺组织中^[9]。上述迁移途径需要PMN和内皮细胞间的粘附因子相互作用方可实现，PMN如果与肺血管管壁相互接触后便开始转移。转移途径主要包括以下两种方式：经肺血管内皮迁移到肺间质和跨上皮迁移到肺泡空间。上述步骤与粘附分子和趋化因子受体的调节密切相关，它们之间的相互作用，加速了PMN的迁移，促使ALI/ARDS的发生。研究发现：将小鼠暴露于LPS环境中，小鼠可因接触到LPS诱导的PMN迁移进入肺组织，引起ARDS典型症状。目前对于脂多糖诱导大鼠ALI/ARDS的模型十分成熟，已可以证实脂多糖导致的脓毒性肺损伤的真实性与可靠性。同时国内研究报道，LPS诱导的急性肺损伤小鼠病情轻重程度与LPS剂量和持续作用时间具有明显的相关性。利用5.0 mg/kg的LPS制作动物模型、LPS持续作用时间4 h是导致ARDS显著特征的基本条件^[10]。

(三) 凝血功能

目前大量研究发现：凝血和纤溶的改变参与了ALI/ARDS的病理生理过程，而组织因子(TF)介导的外源性凝血通路在其中彰显重要作用。而凝血功能紊乱与炎症反应的交互效应，在脓毒症引起的ALI过程中贯穿始终，尤其是凝血系统激活、亢进导致全身弥散性血管内凝血(DIC)或肺组织局部DIC的发生，同时这也将成为脓毒症导致ALI/ARDS的重要病理生理基础^[11]。

脓毒症凝血功能异常主要以外源性途径异常为主，而组织因子则是启动这一途径的关键凝血因子。正常情况下，血管内皮细胞屏障完整，没有遭到破坏，故不会让血液与组织因子相互接触，而与血液接触的细胞表面并没有组织因子。当组织细胞受损、血管内皮细胞完整性遭到破坏时，细胞表面的组织因子暴露于血浆蛋白中，继而激活外源性凝血途径，最终产生凝血酶，激活纤维蛋白原，形成纤维蛋白斑块，从而启动了肺甚至全身DIC的发生。同时内皮细胞在炎症因子的作用下抗凝作用逐渐减弱，使肺部凝血活性增强，激活肺内凝血系统，参与了ALI/MODS的发生^[12]。

在ALI/ARDS时，蛋白C系统(PC)活性明显降低，促炎介质如TNF-α、IL-1等抑制肺泡内皮细胞表面的PC受体和凝血酶调节蛋白的表达，抑制PC转化为APC。因此，在ALI/ARDS时，内毒素及炎症因子抑制APC的形成，从而抑制抗凝。同时，纤溶酶原激活物(PA)活性在炎症因子作用下受抑制，导致纤溶抑制的发生。

三、乌司他丁对脓毒性肺损伤的保护机制 (一) 对炎症因子介导的肺损伤的保护作用

炎症因子的产生与表达始终贯穿脓毒症导致的急性肺损伤之中。研究发现，乌司他丁可明显减少炎症因子的生成与释放，拮抗炎症反应发生^[16]。另一项研究发现，使用乌司他丁后可减少炎症因子的生成和释放，主要是通过下调TNF-α、IL-6水平及上调抗炎因子IL-10的血浆浓度来实现的，该研究同时发现使用乌司他丁后可明显减轻脓毒症患者ALI的发生率，如此可使脓毒症患者住院时间明显缩短，大大降低了患者的病死率，提高了患者生存率，但是其具体的发病机制目前尚未阐明^[17]。

乌司他丁还可以促进IL-6、IL-8等炎性细胞因子的过度释放。IL-6等炎性因子是常见的细胞因子，能调节多种细胞功能，包括细胞增殖与分化、免疫防御等。研究发现使用乌司他丁后可调节机体免疫反应，减轻机体炎症反应的发生^[18]。IL-10是常见的抗炎因子，发挥下调炎症反应、拮抗炎性介质的作用，而乌司他丁可以增加抗炎因子IL-10的表达。氧自由基的产生对组织细胞损害、炎症因子的释放与表达也起到重要作用。研究发现，乌司他丁减少氧自由基的产生和释放以及抑制炎症介质释放，发挥对急性肺损伤的治疗作用^[19]，这也成为抑制炎症反应的重要靶点之一。

乌司他丁抑制炎症反应的表达可能跟以下通路有关。HMGB1是一种炎症因子，主要通过结合于RAGE受体，通过NF-KB途径，促进炎性因子释放、聚集，导致炎症反应的发生。研究发现，实验组给予乌司他丁治疗后，大鼠肺组织中HMGB1及下游蛋白RAGE、NF-kB、TNF-α、IL-6和COX-2的表达水平明显下降。LPS是常见的导致脓毒症发生的致病因子，研究证实UTI可降低由LPS导致的肺毛细血管通透性增加，对脓毒症所引起的肺损伤有一定的保护作用^[20]。

(二) 对凝血系统介导的肺损伤的保护作用

凝血系统对脓毒性肺损伤的机制总结起来是：凝血激活亢进，抗凝及纤溶系统抑制。上述机制促使血液处于高凝状态，加速血管内微血栓形成，导致微循环障碍，进一步发展为ALI。研究发现，脓毒症组血小板(Platelet，PLT)及纤维蛋白原含量(Fibrinogen，FIB)均明显下降，凝血酶原时间(Prothrombin Time，PT)、部分凝血酶原时间(Partial Thrombin Time，APTT)均延长，而乌司他丁治疗后凝血指标明显改善，故乌司他丁可以改善脓毒症患者血小板功能，纠正凝血功能紊乱^[21]。

乌司他丁还具有抑制血小板聚集及激活的作用，可以维持血管正常舒缩功能及内皮细胞的完整性，从而延缓脓毒症的进展进程^{[22, 23]}。同时乌司他丁还可以抑制纤溶系统的激活，减轻肺缺血-再灌注损伤模型大鼠全身炎性反应，抑制ALI的发生^[24]。

目前的临床研究还发现，脓毒症患者血清中乌司他丁水平明显下降，以严重脓毒症和感染性休克患者更为常见^[25]，但其相关机制，目前国内外暂无相关报道。故对于脓毒症患者，无论是否合并器官功能损害，均可常规使用乌司他丁。一是乌司他丁有独特的抗炎作用，可以抑制体内炎症反应的发生；二是乌司他丁对各脏器功能均有保护作用。但对于脓毒症合并肺损伤或其他器官功能受损时，乌司他丁药物使用剂量，目前无相关规定，仍需临床试验研究探讨。