脓毒症是ICU常见疾病之一，其严重性使得它成为ICU患者的重要的死亡原因之一，骨髓作为损伤的常见部位会出现血小板数量的下降，导致脓毒性血小板减少症。ICU常使用APACHEII评分和SOFA的评分对患者病情进行评估，这两个评分中都提到血小板^[1]，所以血小板的数量可作为一个独立的危险因子来预测患者的预后^[2]。本文总结了脓毒症合并血小板减少的治疗现状。

一、定义及流行病学

血小板减少国内定义为血小板计数 < 100×10⁹/L，或较上一次检测下降50%，国外定义要更宽一些，为 < 150×10⁹/L，或较上一次检测下降30 %^[3]。血小板减少的常见原因很多，包括假性血小板减少：样本中的血小板聚集、EDTA管相关的血小板凝集；血液稀释、水肿；出血、脓毒症、DIC(创伤，烧伤，感染)、纤溶亢进(肝硬化分泌降纤溶物质)、前列腺癌转移/卵巢癌、噬红细胞作用、微小血管血栓形成、大面积的体外循环、严重的肺栓塞等原因导致消耗增加；严重感染、肝素使用、输血后紫癜、药物等原因导致血小板生成减少；脾亢、贫血等原因导致血小板隔绝。研究显示^[2]，血小板减少症作为ICU常见并发症之一，其发生率大约为23%~41%左右。血小板的寿命平均为7~9天，较短的寿命也成为了血小板减少的发生的基础。临床研究表明，脓毒症合并血小板减少的患者发生多器官功能衰竭的可能性大且存在较高的死亡率，因此在脓毒症中血小板减少被认为是一个独立的危险因素^[1-4]。有研究显示，ICU患者的血小板减少症中，脓毒症合并血小板减少的发生率比单纯的血小板减少更高，大约在35%~59%，研究还对患者的血培养结果进行了统计，在阳性结果的患者中发现，血小板减少的发生率更高，该患者的预后更差^[5-7]。

二、血小板在脓毒症中的作用

血小板主要在凝血系统中发挥作用，在脓毒症的炎症反应中也起作用，甚至连接这两个反应，严重的时候使得互相更加恶化。血小板减少首先会影响凝血功能，脓毒症的血管壁会因炎性因子释放损伤而出现完整性受损，两者同时发生时加重了患者的出血事件，常常提示预后不佳^{[8, 9]}。有研究提示脓毒症合并血小板减少患者的血小板的体积比正常人更大一些，推测体积较大的血小板相比正常人的更易被激活，功能可能也更强^[10]。研究发现，血小板可以粘附并激活循环中的白细胞来启动活化功能，血小板通过释放类似是CD40阳性配体的可溶性介质来激活白细胞，这些介质同样可以激活内皮细胞，并以此表达粘附分子来使得内皮细胞能够粘附白细胞，血小板释放的化学引诱物还可以沉积在内皮细胞上，使得内皮细胞上的白细胞可以不断的补充和粘附，血小板可以直接识别、粘附并包裹病原体来隔绝消灭这些病原体，这些病原体被识别后，血小板会激活并脱颗粒化来释放抗微生物介质来消灭病原体，同时血小板粘附的中性粒细胞也可以释放介质来杀死循环中的病原体，血小板粘附的吞噬细胞可以呈递加强杀死病原体的信号，所以血小板可以在循环中发现特殊的病原体，一旦发现，会迅速包围病原体，并且血小板不只存在于血管中，血小板和其衍生物甚至存在于一切可以出现白细胞的地方来帮助调节免疫反应，血小板通过这样的方式参与到炎症和免疫反应中^{[6, 11-13]}。

三、脓毒症合并血小板减少的机制

脓毒症时病原体会释放大量毒素，自身抗感染的免疫反应也会释放大量的炎性介质，二者会影响全身各个脏器功能，在骨髓中会抑制巨核细胞的生成，在循环中就能直接对血小板进行破坏，这两点是导致血小板减少的重要原因。在脓毒症中，炎性因子等可损伤血管内皮，内皮损伤可引起凝血反应，消耗血小板使得血小板下降。其他常见的还有凝血功能紊乱后易出现弥漫性血管内凝血(DIC)，这个严重的病理生理过程会直接大量的消耗血小板，出现血小板数量的急剧下降；自身免疫因素诱导下产生的血小板抗体也会破坏血小板；跟治疗相关的一些药物也会引起血小板减少，如使用利奈唑胺后其常见并发症就有血小板减少；另外血液净化等治疗时肝素的使用等都是ICU血小板减少症的常见原因之一^{[1, 14]}。血小板表面Toll样受体(TLR)作为一种识别受体在炎症反应中起着对微生物的监视和炎症反应调节的作用，研究发现，脓毒症中大量细胞的死亡引起循环中组胺的增加，组胺通过TLR2和TLR4来促进血凝酶的产生，引起血小板的消耗和破坏从而导致脓毒症合并血小板减少^[15]。在脓毒症中，血小板不仅数量上发生变化，功能上也会发生变化，一方面活化的血小板可以参与到非正常的凝血反应中从而消耗血小板，另一方面会出现血小板聚集功能的下降，出血时不能及时的参与到正常的凝血反应中^[6]。因此血小板的数量进行性下降和脓毒症的严重程度有着一定的相关性。

四、治疗 (一) 输注血小板

2014年的脓毒症治疗指南指出，血小板减少症的主要治疗方案为输注血小板^{[16, 17]}，脓毒症时血小板减少的原因主要是抑制血小板生成和消耗破坏血小板，是否输注血小板需要考虑多种因素，首先包括血小板的绝对数量，其次患者是否已经存在活动性出血或者其出血风险的大小。治疗措施首先是针对病因，控制感染，积极治疗原发病，严重脓毒症患者输注血小板的指征是血小板 < 10×10⁹/L无明显出血时；血小板 < 20×10⁹/L且有明显出血危险，建议预防性输注血小板；伴有活动性出血、手术或有创的侵入性操作前血小板应在较高水平，推荐>50×10⁹/L^[16-18]。

(二) 白介素11

白介素11(IL-11)是一种能够提高血小板计数的细胞因子，可通过与巨核细胞结合诱导巨核细胞增殖产生血小板，从而提高血小板数量。IL-11还有调节肠道上皮细胞生长、促进破骨细胞增殖、介导急性应激反应和调控炎症因子的释放等作用^[19]。有研究指出，IL-11可促进脓毒症合并血小板减少患者的血小板数量的恢复，抑制炎性因子TNFα和IL-6的表达，通过抑制炎症反应，一定程度上降低患者死亡率^[20]。IL-11可促进血液病肿瘤化疗后的患者的血小板数量的恢复，可使血液病化疗后因免疫抑制相关的感染的发生率从65%降低至25%，改善预后^[21]。IL-11不会增加巨核细胞数量，临床起效慢，短期内效果不显著。另外IL-11不良反应较多，主要为水钠潴留，易引起水肿、呼吸困难、胸腔积液等，在脓毒症患者中应用起来限制较多^[22]。

(三) 免疫球蛋白

免疫球蛋白含有多价抗原特效性的IgG抗体，它能通过它的Fc段和IgG Fc受体结合，中和抗原和毒物，激活补体系统，调节细胞免疫等^[23]。研究表明：免疫球蛋白可与抗血小板抗体竞争血小板表面结合位点，减少血小板抗体与血小板表面结合，同时也能减少抗血小板抗体的生成，通过减少血小板破坏来提高血小板数量^[24]；它还能提高中性粒细胞的吞噬能力和杀菌能力，调节由病毒和细菌感染导致的免疫缺陷状态，在一定程度上改善脓毒症合并免疫缺陷的患者的死亡率^[25]，免疫球蛋白通过和抗生素的适当使用，可改善由腹腔感染引起的脓毒症的ICU患者的死亡率^[26]。有研究显示^[27]，重组人血小板生成素和免疫球蛋白对于治疗脓毒症合并血小板减少的患者都有疗效，两组患者血小板数量均上升，但使用重组人血小板生成素的血小板数量上升速度较使用免疫球蛋白的患者快，能更好的减少早期出血风险。

(四) rhTPO

血小板生成素(TPO)是一种能调节血小板生长的细胞因子。血小板和巨核细胞上都表达了一种c-MPL受体，TPO为该受体的配体，二者结合可激活信号通路，信号通路的激活可以促进巨核细胞的增殖，并全程参与血小板生成的过程中，使得血小板增加。内源性TPO主要在肝脏和肾脏合成分泌，但是在循环中TPO的水平较低，主要分布在其发挥功能的骨髓中，其余组织中的浓度与循环中的相似，主要经泌尿系统排泄^{[28, 29]}。rhTPO是一种人工合成的c-MPL配体，它是在中国仓鼠卵巢细胞合成提取的，已经证实可以模仿内源性TPO发挥其功能^[30]，目前主要用于血液病需要化疗并出现血小板减少的患者身上，使用rhTPO的患者的巨核细胞数目可增加到5.7~10倍左右，血小板计数可升高61%~213%^[31]。有研究显示使用人工合成的MPL配体后血小板数量会在第4天左右达到高峰，保持12天左右开始下降，在第21天左右出现一个稳定状态^[32]。目前rhTPO主要用在化疗后血小板减少症和特发性血小板减少性紫癜等血液系统疾病中较多，其提升血小板的作用明确，且安全性良好。

目前应用在临床上的提升血小板的药物还有IL-1、IL-6、GM-CSF、rHulL-11等，但这些药物提升血小板作用不显著，还有促炎效应、低血压等不良反应，因此应用也较少^[33]。其他人工合成的c-MPL的配体如rHuMGDF已经在临床试验阶段失败无法应用。国外目前还有一些血小板生成素受体激动剂如eltrombopag有在特发性血小板减少性紫癜中做临床研究，但研究较少且国内未引进。

血小板减少症在脓毒症中发病率较高，由于脓毒症复杂的病理生理过程，目前对于血小板减少没有特异性的治疗，输注血小板的方法除了易导致输注血制品常见的并发症外，还有可能诱导抗体的产生，使得治疗效果更差，再加上血制品的匮乏，因此寻求药物治疗应当成为一个重要的研究方向。在众多提升血小板的药物中rhTPO以其较快的治疗效果及安全性得到了临床的关注，为脓毒症合并的血小板减少提供了参考的方案。但是由于脓毒症患者病理生理状态复杂，其血小板降低的机制也复杂，所以rhTPO的长期疗效、安全性以及最佳使用时间、可否预防性使用等问题都有待进一步研究。